Vitamina D, obesidad y músculo esquelético

La piel expuesta a la luz solar  es la principal fuente  de producción de vitamina D, más del 80% de la vitamina D₃ sistémica deriva de la epidermis y el otro 20% es obtenido  a través de la dieta  como colecalciferol (D₃) de origen animal o ergocalciferol (D₂)  de las plantas  y a través de suplementos farmacológicos. La producción de vitamina D₃ en la piel depende de un proceso fotoquímico en el cual el 7-dehidrocolesterol  (o provitamina D) es convertido  en previtamina D₃ (pre-D₃)  por la radiación ultravioleta (290-315 nm). La pre-D₃ se isomeriza en D₃  en un proceso termosensible pero no catalítico. Sin embargo, la exposición prolongada a la luz solar no produce cantidades tóxicas  de vitamina D₃ porque la pre-D₃ puede ser convertida en los compuestos biológicamente inactivos  lumisterol y taquisterol. Las investigaciones de la última década han revelado que además de la ruta clásica de producción de vitamina D₃ existen numerosas rutas  para el metabolismo de la vitamina D con la producción  de al menos 40 metabolitos cuyos roles sólo se conocen parcialmente.

De acuerdo con la ruta clásica, para que la vitamina D se vuelva completamente activa debe ser hidroxilada en el carbono 25 (25(OH)D) en el hígado y posteriormente en el carbono 1 en el riñón para formar 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D). El 25(OH)D es el principal metabolito circulante  de la vitamina D, tiene una vida media  de 21-30 días y su concentración plasmática es el índice bioquímico más confiable de déficit de vitamina D. El 1,25(OH)₂D (también conocido como calcitriol) es el metabolito de la vitamina D,  fisiológicamente activo, más potente producido por los humanos, tiene una vida media de 4-15 horas y es responsable  de la homeostasis de calcio y fosfato a través de efectos coordinados en el riñón, el intestino y el hueso. El 1,25(OH)₂D regula la absorción intestinal de calcio y fósforo, la movilización de calcio del hueso y la reabsorción renal de calcio y fósforo.  La conversión  de 25(OH)D en 1,25(OH)₂D depende de la acción  de una enzima citocromo P450  (CYP450), la 25-hidroxivitaminaD-1α-hidroxilasa (1α-OHasa), en el riñón.  En el hueso, la enzima citocromo P27B1 (CYP27B1), con actividad 1α-hidroxilasa, interviene en la producción local de 1,25(OH)₂D en los osteocitos y afecta directamente la actividad  autocrina que promueve  la maduración  de osteoblastos y osteocitos y el remodelado óseo.  La actividad 1α-hidroxilasa también ha sido encontrada en tejidos como placenta, piel y  sistema inmune. La síntesis de 1,25(OH)₂D en el riñón  es estimulada directamente por la hormona paratiroidea (PTH) integrando el rol de la vitamina D en la homeostasis  mineral. En efecto, la hipocalcemia, la hiperfosfatemia o la disminución  del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) resulta en la producción aumentada de PTH que estimula la hidroxilación  de 25(OH)D. Por el contrario, cuando los niveles de 1,25(OH)₂D aumentan, el FGF23 inhibe a la 1α-OHasa en el túbulo proximal del riñón.  Adicionalmente, 1,25(OH)₂D es capaz de regular inversamente  sus propios niveles induciendo la síntesis de 25-hidroxivitamina D-24-hidrolasa (24-OHasa).  Esta enzima  es una citocromo P450 oxidasa localizada en todas las clases de células incluyendo células renales e intestinales que cataliza la hidroxilación del carbono 24 para la producción de 1,24,25-hidroxivitamina D. La primera etapa de la reacción  consiste en una  oxidación que produce ácido calcitroico, un metabolito inactivo soluble en agua que excretado en la orina. La 24-hidroxilasa también interviene en la producción del metabolito inactivo 24,25-hidroxivitamina D (24,25(OH)₂D) a partir de 25(OH)D.

El rol  y el mecanismo de acción  de los metabolitos  de 25(OH)D no están bien definidos, se ha propuesto que   de existir un receptor  para 24,25(OH)₂D, podría ser un receptor  nuclear análogo al receptor de vitamina D (VDR). En efecto, el 1,25(OH)2D lleva a cabo su mecanismo de acción  a través de la unión al VDR, un receptor  intracelular que es miembro  de la familia de receptores nucleares.  El VDR forma un heterodímero con el receptor retinoide X y el complejo hormona-receptor actúa como factor de transcripción que se une a los elementos de respuesta  de vitamina D en la región promotora  de los genes. Esta interacción con secuencias específicas de ADN resulta  en la activación –o represión-  de procesos de transcripción.  El VDR es expresado en los órganos involucrados en la homeostasis mineral que son blancos clásicos de la vitamina D y en la mayoría de células  y tejidos  del cuerpo humano involucrados en las acciones “no clásicas” de la vitamina D. Este sistema, además de  regular la proliferación y diferenciación celulares,  tiene propiedades inmunomoduladoras, anti-inflamatorias y anti-fibróticas.

Una buena cantidad de estudios  han demostrado que la obesidad está asociada con bajos niveles circulantes de  25(OH)D. La base de la baja concentración de vitamina D en la obesidad  está aún en debate y podría  ser el resultado  de varios mecanismos. Una hipótesis es que el alto contenido de grasa en el cuerpo actúa como reservorio  de vitamina D soluble en lípidos e incrementa su secuestro, lo cual determina su baja biodisponibilidad. También se ha reportado que el contenido de grasa está inversamente relacionado con la concentración plasmática de 25(OH)D y que esta asociación es mayor que la que existe entre 25(OH)D y el índice de masa corporal.  Los estudios en animales han demostrado que el 33% del 25(OH)D del cuerpo  está almacenado en la grasa y 20% en el músculo, lo cual sugiere que el músculo esquelético podría ser otro reservorio de vitamina D en los humanos.  Otra hipótesis es que, en los sujetos obesos, la síntesis de 25(OH)D en el hígado puede ocurrir en una tasa baja debido a la esteatosis hepática. Una explicación alternativa es que los elevados niveles  circulantes  de leptina e IL-6, secretadas por el tejido adiposo, pueden tener un efecto inhibitorio sobre la síntesis de 25(OH)D. Por otra parte, un estudio reciente que toma en cuenta no sólo el índice de masa corporal sino también el tamaño corporal demuestra que en los sujetos obesos, una vez ajustadas las concentraciones circulantes de 25(OH)D al tamaño corporal, no hay mayores diferencias entre individuos obesos y no obesos.

Está claramente demostrado que el tejido adiposo puede regular –y al vez ser regulado por-  la vitamina D. La expresión de VDR, 1α-OHasa y 24-(OH)asa ha sido demostrada en los adipocitos humanos y los datos experimentales sugieren que la vitamina D podría promover mayor adiposidad  a través del incremento de PTH, la cual puede incrementar la entrada de calcio en el adipocito y por consiguiente aumentar la lipólisis.  El 1,25(OH)2D  también modula la adipogénesis a través de la inhibición dependiente de VDR de componentes críticos  de la adipogénesis como el receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ (PPAR-γ).  De las complejas interacciones bioquímicas in vitro entre tejido adiposo  y vitamina D  surge la pregunta  si la hipovitaminosis D, por si misma, puede contribuir  a la obesidad  o inhibir la pérdida de peso in vivo.  Algunos estudios han demostrado que la vitamina D, con o sin calcio, no parece tener un efecto definitivo sobre el peso, pero si puede afectar la masa y distribución de grasa. Este efecto ha sido observado  sólo cuando el nivel de 25(OH)D es menor que 50 nmol/L.

Una pregunta aún sin respuesta satisfactoria   es ¿cuál es la dosis de vitamina D que debes ser usada en los sujetos obesos? La guía de la Endocrine Society sugiere dos o tres veces  más vitamina D en las personas obesas que en las personas no obesas de su mismo grupo de edad,  para satisfacer sus requerimientos  de vitamina D. Esta conclusión es apoyada por un estudio reciente de siete dosis de vitamina D (desde 400 IU/d hasta 4800 IU/d), que demuestra cómo la respuesta a la suplementación de vitamina D depende del tamaño corporal.  Después de la suplementación de vitamina D, todas las mujeres obesas alcanzaron niveles circulantes adecuados  de 25(OH)D, pero las mujeres con índice de masa corporal <25kg/m² alcanzaron niveles de 25(OH)D mucho más altos con la misma dosis. Esta consideración  debe extenderse  también  a los pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica. La cirugía bariátrica puede inducir malabsorción intestinal; por lo tanto, la combinación  de baja concentración preoperatoria de vitamina D  y malabsorción  puede hacer a estos pacientes más propensos a una severa deficiencia de vitamina D. 

La deficiencia  de vitamina D ha sido asociada con disminución del rendimiento físico, mayor riesgo de caídas y disminución de la fuerza muscular, particularmente en la vejez. La vitamina D ejerce un importante rol en la regulación  del tropismo y la contracción del músculo esquelético. Se ha propuesto que la vitamina D actúa sobre el tejido muscular a través de efectos directos e indirectos. Los mecanismos propuestos de la deficiencia de vitamina D incluyen atrofia muscular proximal, pérdida de fibras musculares tipo II e hiperparatiroidismo secundario. La vitamina D actúa para mantener la función de las fibras musculares tipo II, los hallazgos histopatológicos  demuestran atrofia de fibras tipo II  en los músculos esqueléticos de adultos  con deficiencia de vitamina D. Con relación al hiperparatiroidismo secundario, se ha demostrado que la PTH afecta negativamente  la función del músculo esquelético a través de la proteólisis  de proteínas musculares y de la reducción de fosfato inorgánico, fosfato de creatina y Ca-ATPasa en las células musculares.

Los efectos directo de la vitamina D sobre el músculo están relacionados con el VDR. La vitamina D afecta la función muscular a través de la unión  de 1,25(OH)₂D a su receptor, lo cual resulta  en crecimiento muscular así como en otras adaptaciones. Esto es, la  vitamina D  induce efectos genómicos en el músculo, lo cual favorece la síntesis de nuevas proteínas en la célula muscular  que afectan la contractilidad, la proliferación  y la regulación  del transporte de calcio en el retículo sarcoplasmático. Durante el desarrollo, el 1,25(OH)₂D disminuye  la proliferación celular y aumenta la diferenciación  de células miogénicas  en las “stem cells” mesodérmicas a través de la modulación de la expresión  de factores pro –y anti- miogénicos, como IGF-I, IGF-II, folistatina y  miostatina. Estudios recientes sugieren un efecto directo de la hormona sobre el músculo que consiste en la inhibición de la proliferación de células musculares  y de la formación de miotubos y en el incremento del tamaño de los miotubos. Sin embargo, otros estudios sugieren que el efecto de la vitamina D en la función muscular  es indirecto. Los estudios clínicos reportan resultados contradictorios, lo que demuestra que el efecto de la vitamina D sobre la función muscular presenta muchos puntos controversiales  y muchas preguntas sin respuesta. En particular, el posible efecto directo  de la hormona sobre el tejido muscular  es aún controversial, pues los datos disponibles sobre la expresión del VDR  en el músculo esquelético son contradictorios. Más aún, los cambios metabólicos asociados  con deficiencia de vitamina D parecen estar relacionados  con el mejoramiento de la fuerza muscular después  de la suplementación  de vitamina D.

En resumen, la síntesis de vitamina D en la piel representa la primera etapa de una ruta metabólica cuyas características  han sido aclaradas en los últimos años. En particular, la producción  de las formas activas e inactivas  de la hormona y las acciones de las diferentes enzimas involucradas.  Adicionalmente, la descripción  de los diferentes órganos y tejidos  que expresan receptor de vitamina D y sus posibles funciones, así como sus determinantes genéticos, han sustentado las relaciones  entre la vitamina D y muchas de sus funciones fisiológicas. En este sentido, varios estudios reportan una asociación entre la vitamina D y el metabolismo del tejido adiposo y un posible papel  de la hormona en la obesidad, el peso corporal y la distribución de la masa grasa.  Estos estudios consideran a la obesidad como una condición predisponente  de hipovitaminosis D y a la vitamina D como un cofactor en la patogénesis de la obesidad. Por otra parte, hay una variedad de reportes sobre los efectos de la vitamina D en el músculo esquelético, particularmente sobre el mecanismo por el cual la vitamina D podría afectar directamente la fuerza y la masa muscular. El conocimiento de los efectos directos e indirectos de la  hormona sobre el músculo esquelético ha permitido un mejor entendimiento de las características clínicas  asociadas con la deficiencia de vitamina D.

Fuente: Cipriani C et al (2014). Vitamin D and its relationship with obesity and muscle. International Journal of Endocrinology, Article ID 841248.