Efectos fisiológicos del IGF-II

Los factores de crecimiento insulinosímiles (IGF) I y II son componentes claves  de un sistema complejo  que regula el crecimiento. Las actividades biológicas de los IGFs dependen de la interacción con otros componentes del sistema: las proteínas ligadoras de IGFs (IGFBPs) y los receptores transmembrana en la superficie celular.  Las IGFBPs conforman una familia  de seis proteínas que secuestran los IGF circulantes y regulan su interacción con los receptores.  Aproximadamente 75% de los IGFs  circulan bajo la forma de un complejo ternario de 150 kDa formado por el IGF, la IGFBP-3 y la subunidad ácido lábil (ALS), una proteína de 85 kDa sintetizada en el hígado. Este complejo está confinado a la circulación y tiene una vida media relativamente larga (10-16 horas). Aproximadamente 25%  de los IGF circulan como complejos binarios (40-50 kDa)  con las IGFBPs, los cuales cruzan el endotelio capilar y actúan  como un reservorio pericelular  de IGFs.  Menos del 1% de los IGFs circulan en forma “libre” y son bioactivos, capaces de interactuar con el receptor. Los IGFs“libres” tienen una vida media de pocos minutos. Los IGFs ejercen  sus efectos biológicos  a través de la unión con el receptor de inulina (IR), el receptor de IGF-I (IGF-IR) y los receptores híbridos.  Hay dos isoformas de IR, IR-A  e IR-B. El ER-B tiene  12 residuos de aminoácidos  en el C-terminal de su sitio de  unión con el ligando que no se encuentran en el IR-A. EL IR-A tiene mayor afinidad por el IGF-II que por el IGF-I, su activación por el IGF-II deriva en efectos mitogénicos, mientras que la activación por insulina causa una respuesta metabólica. La mayoría de los efectos biológicos del IGF-II son mediados por el IGF-IR. La unión del ligando activa un receptor tirosina kinasa que recluta proteínas intracelulares para sus efectos biológicos.

El IGF-II es un péptido de   67 residuos de aminoácidos (7.5 kDa),  con 67 % de homología  con el IGF-I y codificado por un gen localizado en el cromosoma 11p15. El hígado es la principal fuente de IGF-II en el adulto, pero también es sintetizado en otros tejidos, de los cuales es liberado en el líquido pericelular.  El feto y la placenta también producen IGF-II. El precursor del IGF-II,  el prepro-IGF-II, es una molécula  de 180 aminoácidos que  contiene un péptido señal de 24 residuos en el extremo N-terminal  y cinco dominios (A-E). El clivaje del péptido señal da lugar al pro-IGF-II. El dominio E es glucosilado  y sometido a proteólisis por la convertasa de prohormona 4 (PC4) para  generar el IGF-II maduro (1-67), el cual carece de dominio E. Este evento post-translacional es incompleto y resulta en una variedad de péptidos pro-IGF-II (10-18 kDa) que poseen todo -o parte del- dominio E. En conjunto, estos péptidos son llamados IGF-II “grandes”, los cuales son secretados a la sangre y representan 10-20% del IGF-II total circulante.  El rol fisiológico  del IGF-II “grande”  es incierto y su regulación,  pobremente entendida, aparentemente  es independiente de la regulación  del IGF-II maduro.  Un fragmento de 34 aminoácidos del dominio E llamado preptina ha sido identificado en las células β de los islotes pancreáticos, es co-secretado  con la insulina y es considerado un amplificador fisiológico  de la secreción de insulina. Los niveles circulantes de IGF-II aumentan en la niñez temprana, se mantienen estables durante la vida adulta y disminuyen en la vejez. En los adultos, es más abundante que el IGF-I con una relación molar 3:1 y una concentración  de aproximadamente 700 ng/ml. A diferencia del IGF-I, su concentración no cambia durante el embarazo.

La regulación del IGF-II es compleja. La transcripción del gen IGF2 es regulada por un mecanismo epigenético llamado “imprinting” que confina la expresión al alelo paterno en la mayoría de tejidos. Esto es activado por la metilación de la región diferencialmente metilada en el alelo materno, lo cual previene  su transcripción. Hay cuatro promotores (p1-4) a partir de los cuales es transcripto el IGF-II. Los promotores P2-4 gobiernan la transcripción de IGF-II en el embrión, mientras que en el hígado de adultos humanos ocurre la transcripción de los cuatro promotores. Las IGFBPs antagonizan los efectos biológicos del IGF-II mediante su unión en la circulación. Esto previene el exceso de IGF-II libre que podría causar hipoglucemia o desarrollo de tumores.  Después de la IGFBP-3, la IGFBP-2 es la de mayor capacidad de unión  de IGF-II en la circulación. Aunque la IGFBP-1 se une muy poco al IGF-II, tiene un importante rol en la regulación de su actividad  biológica. Un incremento en la concentración  de la IGFBP-1 circulante suprime al IGF-II libre. Los efectos del IGF-II en un determinado tejido  dependen del  número y tipo  de receptores expresados. Un aumento de la relación IR-A/IR-B favorece la acción del IGF-II, mientras que una baja relación  favorece las acciones metabólicas de la insulina.  El IGF-II también se une al receptor IGF tipo 2 (IGF-2R), lo cual termina su acción, actuando como supresor tumoral. El IGF-II  es regulado nutricionalmente, pues  los IGFs forman parte  de un mecanismo que vincula la nutrición con el crecimiento, esto es, proteínas y requerimientos energéticos del crecimiento. El IGF-II es regulado negativamente durante la desnutrición para evitar la hipoglucemia. El IGF-II también es regulado hormonalmente, la hormona de crecimiento (GH) incrementa la síntesis hepática de IGFBP-3 y ALS y por consiguiente aumenta la formación de complejos ternarios  y el IGF-II plasmático total. Sin embargo, la GH es un regulador positivo relativamente débil del IGF-II, lo cual  puede explicar  porque, a diferencia del IGF-I, la concentración  de IGF-II circulante  no aumenta durante la pubertad o con la administración de GH. La insulina estimula la translocación de IGF-2R a la superficie celular, promoviendo el aclaramiento de IGF-II.

Los rolesfisológicos del IGF-II son relativamente poco entendidos, pero al parecer regula el crecimiento celular, la diferenciación  y el metabolismo. El IGF-II actúa  de  manera endocrina, autocrina y paracrina.   La evidencia acumulada sugiere que el IGF-II es requerido  para la embriogénesis normal y diversos estudios han demostrado que el efecto estimulador del crecimiento del embrión es más potente que el del IGF-I. El IGF-II es necesario para el desarrollo normal in útero, promueve la formación del mesodermo  y su concentración in útero es 10 veces  mayor que la del IGF-I. Las acciones fetales del IGF-II son ejercidas principalmente  a través del IR-A y del IGF-1R.  EL IGF-II  también es más abundante que el IGF-I en la placenta en la cual es el más importante regulador de su crecimiento. En la placenta, el IGF-II  promueve el transporte de nutrientes, la invasión del trofoblasto y la proliferación y supervivencia del citotrofoblasto. En concordancia con este rol, el IGF-II es más abundante en el trofoblasto invasor alcanzando las más altas concentraciones en la interfase materno-fetal. El IGF-II incrementa su propia actividad inhibiendo la expresión de IGFBP-1  en la placenta. En la vida postnatal, el IGF-II tiene una acción angiogénica, a través de la regulación positiva del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de la promoción  de la diferenciación  de las “stemcells” embrionarias en las células endoteliales.  En el sistema inmune, el IGF-II promueve la formación de colonias de granulocitos macrófagos y el crecimiento de células B y de los precursores  de células eritroides y mieloides.  El IGF-II también es requerido para  el desarrollo y mantenimiento del sistema musculo-esquelético, la transcripción del factor MioD, necesario para la diferenciación de fibroblastos en mioblastos, requiere la expresión de IGF-II. En el hueso, el IGF-II tiene potentes efectos anabólicos y es requerido para el desarrollo óseo. Los osteoblastos sintetizan más IGF-II que IGF-I, ambos son factores de supervivencia  de los osteoblastos, aumentan la replicación celular, la producción de colágeno y la aposición de la matriz ósea.  Un estudio reciente reporta que la preptina y el IGF-II estimulan la actividad y diferenciación de los osteoblastos aunque modestamente en comparación con el IGF-I.

El IGF-II tiene acciones metabólicas en hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. En el hígado, el IGF-II suprime  la producción de glucosa y aumenta la síntesis de glucógeno, mientras que en tejidos periféricos, incrementa la captación  de glucosa y la oxidación y síntesis de lípidos y proteínas. En adipocitos humanos, el IGF-II también incrementa la captación de glucosa aunque con menor potencia que la insulina o el IGF-I. Esta diferencia puede ser atribuida a que en el tejido adiposo el IGF-II actúa a través del IGF-1R, al cual se une al con baja afinidad. Los adipocitos humanos secretan IGF-II en mayor cantidad que IGF-I, pero no está claro cómo es regulada esta secreción, aunque se sabe que es reducida por el TNF-α.

En el ovario, el IGF-II parece ser más importante que el IGF-I. En la pubertad, la expresión de IGF-II en el ovario  es mayor que la de IGF-I. Este incremento parece ser causado por la acción de las gonadotropinas sobre las células granulosas. Durante la foliculogénesis normal, las concentraciones de IGF-II aumentan progresivamente en el líquido del folículo dominante. Probablemente esto es resultado de síntesis intra-ovárica de IGF-II porque las concentraciones  circulantes de IGF-II no cambian durante el ciclo menstrual. El IGF-II incrementa su propia disponibilidad en el ovario inhibiendo la transcripción  de la IGFBP-1 y estimulando la proteólisis de la IGFBP-4. El IGF-II actúa sobre las células granulosas estimulando su proliferación  y la producción de estradiol y progesterona y sobre las células tecales incrementando la producción de andrógenos. 

La expresión alterada del IGF-II se observa notablemente en obesidad, diabetes y ovarios poliquísticos.  En La obesidad, aumentan concentraciones circulantes de IGF-II total y libre, las cuales   se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal. Esto es probablemente una respuesta fisiológica que ayuda a promover el almacenamiento de energía en respuesta  al incremento en la ingesta de alimentos. Con la reducción de peso, disminuyen los niveles de IGF-II total, IGF-II libre e IGF-2R, independientemente  del tipo de dieta usado. El mecanismo por el cual la baja concentración de IGF-II predispone a la obesidad es desconocido. Por otra parte, algunos estudios sugieren que las concentraciones aumentadas de IGF-II observadas en la obesidad están causalmente relacionadas con el cáncer. Los mecanismos propuestos en esta relación señalan que (i) cuando el IGF-II se une al IR-A recluta una variedad de sustratos intracelulares de la insulina, los cuales influyen en la expresión de genes que favorecen la mitogénesis; (ii) el IGF-II es menos efectivo que la insulina en terminar la señal  por internalización del receptor; (iii) la relación IR-A/IR-B  incrementa con la edad, favoreciendo la acción del IGF-II sobre la de la insulina. Estos factores podrían sostener la señal mitogénica, incrementando la posibilidad de carcinogénesis.

Aunque la causa del incremento de IGF-II en la diabetes   es desconocida podría ser provocado por el incremento de la secreción por el tejido adiposo en respuesta a la hiperglucemia. Independientemente de la causa, los estudios epidemiológicos indican que la elevación persistente de IGF-II podría ser perjudicial y estar implicada en la asociación entre diabetes y mayor riesgo de cáncer de mama. Asimismo, varios estudios sugieren que el exceso de IGF-II predispone  a la diabetes. Entonces, el exceso de IGF-II es potencialmente tumorigénico y diabetogénico. Por otra parte, los hallazgos reportados en la diabetes tipo 1 son muy diferentes de los reportados en la diabetes tipo 2. En la diabetes tipo 1, las concentraciones de IGF-II total son similares a los de sujetos no diabéticos, pero el IGF-II libre disminuye marcadamente. Este hallazgo puede ser explicado por el aumento  de IGFBP-1, la cual aumenta agudamente durante la deficiencia de insulina debido a la ausencia del efecto supresor de la insulina sobre su transcripción en el hígado.

Varias observaciones han implicado al IGF-II en la patogenia del síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). En primer lugar, hay evidencia que el exceso de IGF-II puede alterar la foliculogénesis.  En mujeres con PCOS, los folículos antrales pequeños tienen una distribución celular normal de los dos IGFs. Sin embargo, la expresión de IGF-II aumenta en las células granulosas del folículo dominante. La concentración de IGF-II en el líquido folicular de mujeres con PCOS  es mayor que en mujeres sanas.   En segundo lugar, el exceso de IGF-II puede aumentar patológicamente la producción de andrógenos. La resistencia a la insulina contribuye al hiperandrogenismo. Por otra parte, es conocido que la hiperinsulinemia presente en mujeres con PCOS  suprime la producción hepática  de IGFBP-1, lo cual resulta en un incremento de la biodisponibilidad de IGF-II. El IGF-II puede contribuir al desarrollo de  algunas características del PCOS  como obesidad visceral, síndrome metabólico y mayor riesgo cardiovascular.

En conclusión, el IGF-II es una hormona peptídica mitogénica. El IGF-II regula el desarrollo  y la diferenciación fetal. La evidencia acumulada sugiere roles del IGF-II en varios tejidos como músculo esquelético, tejido adiposo, hueso y ovario.  La expresión alterada de IGF-II ha sido observada en obesidad, diabetes y  síndrome de ovarios poliquísticos.

Fuente: Livingstone C y Boral A (2014). Insulin-like growth factor-II: its role in metabolic and endocrine disease. Clinical Endocrinology 80: 773-781.