Comunicación circadiana durante el embarazo

Los ritmos circadianos en expresión de genes y hormonas son ubicuos en especies y tipos de células.  Estos ritmos diarios en las células deben ser sincronizados en el cuerpo y con el ciclo luz-oscuridad local. Los ritmos diarios dependen de los genes reloj. Un asa de retroalimentación negativa transcripcional-transduccional genera ciclos de aproximadamente 24 horas en la mayoría de los tipos de células de los mamíferos. BMAL1 y CLOCK, dos factores de transcripción, se heterodimerizan e inician la transcripción de los genes Período (Per1, Per2 y Per3) y Criptocromo (Cry 1 y Cry2). Las proteínas Per y Cry se heterodimerizan y se trasladan al núcleo donde inhiben su propia transcripción reprimiendo la actividad de BMAL1 y CLOCK. Cuando los niveles de los transcriptos disminuyen, las proteínas PER y CRY se degradan, lo cual permite que BMAL1 y CLOCK puedan unirse para activar nuevamente la transcripción.   Aunque los ritmos circadianos han sido estudiados en una variedad de organismos, casi todos los estudios del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, un marcapaso circadiano master en los vertebrados, han sido hechos en hombres a pesar de su dimorfismo sexual y su rol en la endocrinología femenina. El embarazo representa una situación única para estudiar la importancia de la biología circadiana femenina con ritmos diarios en la madre y, más tarde en el embarazo, ritmos en el feto, los cuales se sincronizan unos con otros y con el tiempo local.

   En el curso del embarazo, el perfil hormonal cambia para adaptarse a las necesidades de desarrollo del feto. Los cambios en algunas hormonas (por ejemplo, prolactina y lactógeno placentario) coinciden con eventos críticos del desarrollo. El NSQ materno proporciona señales de entrenamiento circadiano al feto. Las lesiones del NSQ materno previenen el entrenamiento del sistema circadiano fetal. Los resultados in vitro demuestran que el NSQ fetal puede desarrollar un ritmo. Esto apoya la hipótesis que los impulsos del sistema circadiano materno entrenan los ritmos diarios fetales. Las señales maternas o señales responsables del entrenamiento circadiano fetal incluyen la melatonina,  la dopamina y los glucocorticoides, los cuales representan los tres candidatos mejor estudiados para la comunicación materno-fetal de ritmos circadianos. Cada una de estas hormonas ha sido examinada por su capacidad para sincronizar los ritmos circadianos fetales in vivo o in vitro. Sin embargo, ninguna de ellas es necesaria para el entrenamiento del ritmo circadiano fetal indicando que hay rutas paralelas o compensadoras por las cuales la madre puede coordinar el tiempo diario en el feto.

   La glándula pineal secreta melatonina en la noche bajo el control de una ruta multisináptica  retina-NSQ-médula espinal. La secreción de melatonina depende del fotoperíodo ambiental, es decir, la duración de la exposición a la luz. Durante los días cortos de invierno, por ejemplo, se secreta más melatonina. Los estudios sobre la secreción rítmica de melatonina durante el embarazo sugieren que los niveles nocturnos de melatonina cambian durante el embarazo. En ratas embarazadas, los niveles diurnos de melatonina medidos después de siete días de exposición a la luz se mantienen iguales que en las ratas no embarazadas, pero los niveles nocturnos aumentan gradualmente después del día 12 de gestación y alcanzan un pico antes del parto. Los niveles de melatonina regresan a los valores de no embarazo  el día 2 de postparto. En humanos hay un patrón similar de secreción de melatonina. En un estudio, los niveles plasmáticos diurnos de melatonina no cambiaron durante el embarazo mientras los niveles nocturnos aumentaron significativamente en la semana 32 en comparación con los valores de la semana 24 y retornaron a los valores de no embarazo el día 2 de postparto. En otro estudio, los niveles plasmáticos diurnos y nocturnos de melatonina fueron significativamente mayores en el tercer trimestre del embarazo en comparación con los dos primeros trimestres. El momento del pico de secreción de melatonina no cambió entre el embarazo temprano (semanas 9-13) y el embarazo tardío (semanas 24-37). En ambos grupos de mujeres, la secreción de melatonina alcanzó un pico entre la medianoche y las 4 am, consistente con el momento del pico de secreción de melatonina de las mujeres no embarazadas.

   Cuando la melatonina es administrada a ratas y humanos durante el embarazo, pasa sin alteración a través de la placenta a la circulación fetal. En ratas embarazadas, 75% de la melatonina radiactiva administrada es localizada en la sangre cardiaca fetal seis minutos después de ser inyectada en la vena de la cola. En humanos, niveles plasmáticos  similares de melatonina se observan en la circulación umbilical. La administración de melatonina en mujeres con embarazo a término  provoca un incremento comparable en los niveles plasmáticos de melatonina en  la circulación materna y la circulación umbilical. Los receptores de melatonina son ampliamente expresados en los tejidos fetales y la placenta. La melatonina comienza a unirse a los receptores en el NSQ fetal de la rata un día después de la neurogénesis del NSQ. En humanos, la melatonina se une a receptores en el NSQ en la semana 18-19 de gestación.

   Los ritmos diarios en la melatonina materna actúan como un indicador del tiempo circadiano materno y entran al feto con relación al ambiente. La pinealectomía materna en ratas durante la gestación temprana causa que las crías  sean menos sincronizadas en su actividad que los controles. La inyección de melatonina exógena a las ratas pinealectomizadas durante la gestación tardía sincroniza los ritmos de las crías. Sin embargo, el entrenamiento del feto a los ritmos maternos no  requiere melatonina. Las cepas de ratones que carecen de producción de melatonina muestran ritmos diarios en fisiología y conducta. Más aún, la pinealectomía en las ratas no previene el entrenamiento del feto al ritmo diario materno, sugiriendo que la melatonina actúa como una señal redundante para el entrenamiento del feto.

   La expresión diaria de dopamina durante el embarazo no ha sido estudiada ni en humanos ni en roedores, pero dos estudios en monas embarazadas proporcionan alguna evidencia de regulación circadiana. En uno de los estudio, las muestras de sangre se tomaron  cada tres horas del día  127 al día 135 de la gestación (término= 167 días), y  los niveles de dopamina en plasma materno y líquido amniótico no exhibieron  cambios significativos durante el día. En el segundo estudio, las muestras se tomaron del día 129 al día 154 de la gestación, y los niveles de dopamina fueron mayores en la mañana (09 a 12 horas) que en la noche  (2,40, 03 y 06 am). En humanos, no hay estudios sobre las variaciones diurnas de la dopamina plasmática en mujeres, pero si hay un estudio en hombres. Los niveles plasmáticos de dopamina en hombres alcanzan un pico alrededor de las 8 am y exhiben su nadir aproximadamente a las 3 am. Debido a que la prolactina, los estrógenos y la dopamina tienen una relación antagónica en el cerebro, con los niveles de dopamina elevados cuando disminuyen los niveles de prolactina y viceversa, es importante considerar la diferencia de sexo en los perfiles diarios de dopamina, considerando que los niveles circulantes de prolactina y estrógenos cambian durante la menstruación y el embarazo.

   La dopamina puede cruzar la placenta y entrar a la circulación fetal. Las mujeres embarazadas muestran un incremento en la concentración de dopamina en el líquido amniótico entre el segundo trimestre (15-20 semanas) y el tercer trimestre (36-41 semanas) de gestación, pero no en plasma materno y fetal. La concentración de dopamina en el líquido amniótico aumenta 15 veces y es significativamente mayor que en el plasma materno y fetal. El incremento en los niveles de dopamina en el líquido amniótico se debe, en gran parte, a la conversión de L-dopa fetal. Los receptores de dopamina D1 son expresados ampliamente en el cerebro fetal de ratas y humanos. En humanos, los receptores D1 se localizan en el NSQ en la semana 22 de gestación. En roedores, la dopamina exógena puede afectar el tiempo circadiano fetal y la administración de dopamina exógena puede desviar los ritmos fetales en una  anti-fase a melatonina. 

   Los glucocorticoides, como la corticosterona en roedores y cortisol en humanos, son liberados en respuesta al estrés, pero exhiben un ritmo circadiano en su liberación. El pico de los niveles de corticosterona manejado por el NSQ  ocurre antes del inicio de la fase de actividad. Las lesiones del NSQ eliminan los ritmos de corticosterona. Hay datos limitados sobre la expresión de glucocorticoides  en el curso del embarazo. En humanos, durante el embarazo, los niveles de cortisol aumentan pocas horas antes de la vigilia con un pico en la mañana que incrementa progresivamente entre las semanas 11 y 22 y se mantienen altos hasta el inicio del trabajo de parto. En ratones, durante el embarazo, el pico de los niveles maternos de corticosterona ocurre cerca del comienzo de la noche, la fase locomotora activa.

   La corticosterona y otros glucocorticoides son importantes para la maduración de varios órganos fetales. En ratones, los niveles plasmáticos de corticosterona son producto de la corticosterona materna que cruza la barrera placentaria y la corticosterona producida por la corteza adrenal fetal. La placenta regula el paso de glucocorticoides de la madre al feto a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2) que metaboliza la mayor parte de los glucocorticoides maternos, previniendo que crucen la placenta y lleguen a la circulación fetal. El ritmo diario de liberación de corticosterona materna, el transporte por la placenta y el metabolismo por la 11βHSD2 producen el pico de los niveles fetales de corticosterona en la noche. Aunque no hay estudios sobre la expresión de receptores de glucocorticoides en el cerebro fetal humano, ratas y ratones expresan el receptor glucocorticoide en el NSQ fetal. Esto contrasta con múltiples reportes que no detectaron receptor glucocorticoide en el NSQ adulto, pero si en otros tejidos. Esto puede indicar un rol especial para el control glucocorticoide materno de los ritmos circadianos fetales durante el embarazo. Los glucocorticoides pueden actuar como agentes de entrenamiento para el feto. Estudios in vitro demuestran que la exposición crónica a dexametasona, un agonista de receptor glucocorticoide, alarga el período circadiano.

   Aunque las concentraciones plasmáticas de progesterona y estradiol han sido bien caracterizadas durante la gestación en mujeres y roedores, poco se conoce acerca de las variaciones diurnas de estas hormonas antes o durante el embarazo. En humanos, los niveles de progesterona y estrógenos aumentan progresivamente a través del embarazo. En mujeres embarazadas, las concentraciones de estradiol en sangre y orina en el tercer trimestre de la gestación exhiben diferencias durante el día, alcanzando un pico alrededor del mediodía. En ratones, los niveles de progesterona aumentan en el curso del embarazo, pero disminuyen antes del trabajo de parto. Estrógenos y progesterona pueden modular los niveles fetales de glucocorticoides. En  extractos de placenta humana, estrógenos y progesterona reducen la expresión de 11βHSD2, lo cual permite un incremento en el transporte de glucocorticoides de la madre al feto. La placenta tiene un rol importante como órgano endocrino, produce hormonas que son liberadas en la circulación materna y fetal. La placenta produce progesterona y estrógenos y también transporta hormonas derivadas de la madre a la circulación fetal. Algunas hormonas pasan por la placenta sin cambios, como la melatonina, mientras otras son metabolizadas en formas inactivas como los glucocorticoides. Algunas hormonas placentarias (por ejemplo, lactógeno placentario, hormona de crecimiento  y gonadotropina coriónica) no exhiben variaciones diurnas durante la segunda mitad del embarazo, por lo que no podrían servir como factores de entrenamiento circadiano.

    Los ritmos hormonales no son las únicas señales de entrenamiento circadiano. La alimentación materna puede actuar como señal de entrenamiento en ciertas circunstancias. La alimentación materna puede impactar el tiempo circadiano fetal a través de rutas hormonales o metabólicas. Por ejemplo, debido a que la restricción de comida en ratonas no embarazadas con NSQ lesionado puede restaurar la ritmicidad diaria de corticosterona, la alimentación materna podría actuar a través de la señal glucocorticoide para entrenar los ritmos fetales.

   En conclusión, los ritmos circadianos son importantes en el embarazo. Cuando el desarrollo del sistema circadiano fetal es alterado, las crías tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, obesidad y otros problemas de salud. La melatonina, la dopamina y los glucocorticoides reúnen muchos de los criterios para ser considerados factores que sincronizan los ritmos circadianos fetales con los maternos. El conocimiento de los perfiles diarios y los roles de los glucocorticoides podría informar sobre el mejor momento del día y las dosis del tratamiento con estos esteroides para promover el desarrollo fetal y el entrenamiento circadiano.

Fuente: Bates K, Herzog ED  (2020). Maternal-fetal circadian communication during pregnancy. Frontiers in Endocrinology 11:198.