Rol del FGF21 en la termorregulación

La capacidad para combatir el estrés del frío es crucial para la supervivencia de los mamíferos. Especialmente en roedores pequeños e infantes humanos,  el tejido adiposo marrón (TAM) y su proteína desacopladora 1 (UCP1) juega un rol importante en el mantenimiento de la temperatura corporal. Cuando la UCP1 es activada, se desacopla la respiración mitocondrial de la producción de ATP, resultando en la disipación directa  de energía oxidativa como calor. La expresión de UCP1 no es exclusiva del TAM, también puede ser reclutada en el tejido adiposo blanco (TAB), clasificado como tejido adiposo beige, a través de varios estímulos como exposición al frío, estimulación β-adrenérgica y varias señales periféricas.  Una de estas señales periféricas es el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21).

   Está bien documentado que la administración farmacológica de FGF21 mejora los perfiles metabólicos en roedores y humanos disminuyendo la adiposidad, los lípidos circulantes y los niveles de glucosa. Más aún, la administración de FGF21 incrementa el gasto de energía y potencialmente estimula al tejido adiposo beige. El FGF21 endógeno es regulado por la exposición al frío en ratones y múltiples publicaciones indican que también ocurre en humanos.

   El FGF21 y los péptidos relacionados, FGF19 y FGF23, son miembros atípicos de la familia FGF por su rol como factores endocrinos. Después de ser sintetizado y secretado, el FGF21 actúa como una hormona circulante y se une a receptores de FGF y al cofactor β-kloto para formar un complejo ternario, el cual es responsable de la especificidad para FGF21 y es requerido para inducir la transducción de la señal en los tejido blanco. El hígado es considerado como la mayor fuente del FGF21 circulante en ratones adultos. Sin embargo, además del hígado, el FGF21 también es sintetizado en otros tejidos, incluyendo páncreas, músculo esquelético y tejido adiposo. En los últimos años, el sistema nervioso central y el tejido adiposo emergen como órganos blanco claves de la acción del  FGF21 en el metabolismo. Por ejemplo, los efectos sensibilizadores a la acción de la insulina en ratones son regulados primariamente por el tejido adiposo, mientras los efectos sobre el gasto de energía y la pérdida de peso son regulados centralmente. La administración farmacológica de FGF21 en estudios con ratones y humanos induce la expresión de genes termogénicos en TAM y TAB, por ejemplo, Ucp1 y Dio2. La inducción de genes termogénicos puede ser un efecto directo sobre el tejido adiposo así como también un efecto indirecto a través del sistema nervioso central. La administración de FGF21 aumenta la descarga simpática en el tejido adiposo, lo cual a su vez activa la ruta mediada por cAMP que resulta en la expresión de Ucp1. Más aún, la expresión de mARN de Fgf21 es inducida por la estimulación con agonistas β-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol).

   Un estudio con ratones recién nacidos fue el primero en sugerir un rol endocrino del FGF21 endógeno en la termorregulación. En este estudio, el consumo de leche materna dispara la expresión hepática de Fgf21 en el recién nacido provocando un incremento en los niveles circulantes de FGF21. El incremento en los niveles plasmático de FGF21 es paralelo con la expresión de genes termogénicos en el TAM del recién nacido. Sobre la base de estos resultados, los autores sugieren un eje hígado-FGF21-TAM, en el cual el FGF21 secretado por el hígado, contribuye a la activación de la termogénesis en el TAM para conservar la temperatura durante la vida temprana. Desde entonces, muchos estudios han tratado de explicar el posible rol endocrino del FGF21 endógeno en la exposición al frío en ratones adultos, con resultados contradictorios.  Algunos estudios demuestran que el Fgf21 es regulado al alza en ratones con  la exposición al frío, mientras otros estudios no observan esta inducción.

   Un importante rol del FGF21 circulante  en la inducción de la marronización del TAB durante la aclimatación al frío ha sido demostrado en un estudio reciente. En este estudio, ni la administración central ni periférica de FGF21 inicia la inducción de grasa beige en ratones que carecen de receptores β-adrenérgicos, demostrando que un sistema adrenérgico intacto es necesario para la acción del FGF21. Estos datos sugieren que las señales cerebrales son necesarias para activar al sistema nervioso simpático e inducir la termogénesis en el tejido adiposo. En otro estudio con ratones UCP1 knockout, un modelo que carece de la termogénesis mediada por UCP1,  el TAM es una potencial fuente de FGF21 durante la aclimatación al frío de larga duración. La expresión de genes  así como los ensayos de secreción tisular confirman al TAM, al TAB y al hígado como fuentes de FGF21 circulante en estos ratones.  Por otra parte, varios estudios mencionan que otras fuentes de calor son activadas como alternativa en sitios como el TAB subcutáneo para proteger la temperatura corporal. Consistente con esta observación, la inducción de marronización del TAB subcutáneo por el FGF21  ha sido observada en ratones UCP1-KO. Entonces, la significativa liberación de FGF21 por el TAM no funcional sugiere la posibilidad de una comunicación endocrina entre el TAM y otros tejidos para coordinar la respuesta termogénica sistémica adaptativa en ratones UCP1-KO. Sin embargo, cuando se usaron ratones UCP1-FGF21 KO para consolidar la dependencia de FGF21, el gasto de energía, la marronización del TAB y la defensa de la temperatura corporal durante la exposición al frío de larga duración de los ratones doble KO fueron idénticos a los de su contraparte UCP1-KO. Esta observación sugiere que el incremento en los niveles circulantes de FGF21 en los ratones UCP1-KO no tiene mayor impacto sobre la capacidad termorreguladora. Entonces, es posible que el FGF21 per se no sea requerido para la defensa de la temperatura corporal a pesar de la fuerte inducción de FGF21 en los depósitos de tejido adiposo durante la exposición al frío prolongada.

   Varios estudios destacan al hígado como la fuente del FGF21 circulante en respuesta a la exposición al frío de corta duración. En estos estudios, los ratones FGF21-KO específico de hígado muestran disminución de la temperatura en la exposición al frío de corta duración, mientras los ratones FGF21-KO específico de tejido adiposo no presentan dicha disminución. Los autores sugieren un eje FGF21 hepático-cerebro-TAM con disminución de la actividad del sistema nervioso simpático en el TAM de los  ratones FGF21-KO específico de hígado así como también en los ratones con la señal FGF21 cerebral inhibida farmacológicamente.

   Un tema general en casi todas las publicaciones es la inducción de mARN de Fgf21 en el TAM durante la exposición al frío, indicando un posible rol auto-paracrino del FGF21 cuando los niveles circulantes se mantienen sin cambios. La cascada de señalización inducida para la expresión de Fgf21 es casi idéntica a la encontrada para la regulación de UCP1: activación mediada por cAMP de las proteínas quinasa A y p38 que a su vez activan al factor de transcripción 2 para la transactivación de los promotores de los genes de Ucp1 y Fgf21, lo cual sugiere que el FGF21 adiposo es un efector de la activación nerviosa simpática. Sin embargo, durante la exposición al frío de larga duración, no se reportan diferencias en la expresión de genes termogénicos así como también en la morfología de TAM y TAB subcutáneo de ratones FGF21-KO.

   La restricción de proteínas en la alimentación es un potente inductor de la secreción de FGF21 por el hígado. Una dieta baja en proteínas incrementa la expresión hepática de Fgf21 y los niveles circulantes de FGF21, así como también incrementa el consumo de oxígeno, en comparación con una dieta con contenido adecuado de proteínas. Las dietas bajas en proteínas estimulan el gasto de energía vía expresión de UCP1 inducida por FGF21en el TAB. En línea con esto está la inducción de la expresión del gen de Ucp1 en el TAB subcutáneo, pero no en el TAM, con dietas bajas en proteínas, la cual desaparece en ratones FGF21-KO específico de hígado. Sin embargo, el incremento en los niveles del FGF21 endógeno  en ratones alimentados con dietas bajas en proteínas no tiene efecto sobre la respuesta termogénica aguda al frío, medida como temperatura corporal. Por tanto, aunque el incremento en los niveles circulantes del FGF21 derivado del hígado induce la expresión del gen Ucp1 en el TAB subcutáneo, esto no es requerido para la protección fisiológica contra la exposición  aguda al frío.

   Como se mencionó previamente ni la UCP1 ni el FGF21 son requeridos en la adultez para defender la temperatura corporal de la exposición al frío de larga duración. Un estudio reciente reporta que una temperatura ambiental de 5^oC por varias semanas provoca la marronización independiente de FGF21 del TAB en ratones UCP1-KO. Por otra parte, otro estudio en ratones UCP1-KO coloca  al FGF21 endógeno inducido por la exposición leve al frío como el regulador metabólico primario de la resistencia a la obesidad, posiblemente mediada vía marronización de TAB. Sin embargo, mientras la exposición leve al frio es esencial para disparar la liberación de FGF21 en ratones UCP1-KO, su efecto anti-obesidad solamente se observa en combinación con sobre nutrición en la forma de dietas ricas en grasas. Esto es coherente con la farmacología del FGF21 exógeno, el cual no reduce el peso corporal de ratones delgados, sino solamente en ratones obesos, y parcialmente requiere de la termogénesis independiente de UCP1 para sus efectos metabólicos beneficiosos.

   En conclusión, sobre la base de la asociación del FGF21 endógeno con la expresión de genes termogénesis en el TAM de ratones recién nacidos, las investigaciones han tratado de encontrar un rol del FGF21 para la supervivencia en el frío. Desafortunadamente, los resultados son, en alguna extensión, contradictorios. Por una parte, las observaciones sugieren altos niveles circulantes de FGF21 durante la exposición al frío, mientras, en contraposición,  algunos estudios no reportan cambios y otros reportan niveles disminuidos de FGF21. Cuando analizamos los estudios que reportan incremento en los niveles de FGF21, dos tejidos emergen como potenciales secretores: el TAB y el hígado. A pesar de usar diversas técnicas, los resultados de los estudios siguen siendo contradictorios, revelando un cuadro ambiguo. Sin embargo, a pesar de estas contradicciones sobre   la complejidad de la acción del FGF21 endógeno, algunos investigadores consideran que se puede concluir que no hay un rol crucial de la acción endocrina del FGF21. Por otra parte, un dato común en casi todos los estudios es el incremento de la expresión de mARN de Fgf21 en el TAM durante la exposición al frío, sugiriendo la posibilidad de una señal auto-o paracrina. La literatura actual apoya tanto un impacto indirecto  como un impacto directo del FGF21 sobre el TAB en la respuesta temprana al frío, así como también durante la combinación de exposición leve al frío y composición nutricional. Dada la sensibilidad de la regulación del FGF21 a la composición nutricional de los alimentos y sus pronunciados efectos sobre la marronización de TAB, el impacto del FGF21 sobre la termorregulación durante la exposición leve al frío no puede ser excluido completamente.

Fuente: Hazebroek MK, Kelpert S (2020). Adapting to the cold: a role  for endogenous fibroblast growth factor 21 in thermoregulation? Frontiers in Endocrinology 11:389.