Resistencia a la leptina

La obesidad es una condición crónica y multifactorial relacionada con numerosas enfermedades  que a menudo provoca prematura discapacidad y mortalidad. El descubrimiento de la hormona anorexigénica leptina en 1994 abrió un nuevo campo en las estrategias terapéuticas para combatir la obesidad. La leptina, un producto del gen obesidad (ob) exhibe acciones anti-obesidad claves como inhibir la ingesta de alimentos e inducir el gasto de energía. Este efecto anti-obesidad ha sido demostrado en individuos con deficiencia congénita de leptina y aumentó las expectativas con respecto a su potencial como droga para reducir el peso corporal en pacientes obesos. Sin embargo, está demostrado que  la mayoría de individuos obesos tienen hiperleptinemia asociada con pérdida de respuesta a esta hormona. La carencia de sensibilidad a la leptina ha dado lugar a la noción de resistencia a la leptina. La resistencia a la leptina ha sido descrita en varias condiciones (desde individuos obesos a mujeres embarazadas y animales estacionales) y comprende numerosos mecanismos moleculares y celulares que aún no han sido dilucidados completamente. La restauración de la sensibilidad a la leptina podría ser una estrategia útil para tratar la obesidad, mantener la pérdida de peso y/o reducir la tasa de recidivas de reganancia de peso. La idea de resensibilización a la leptina emerge como un nuevo concepto que se refiere a la reversión de estados de resistencia a la leptina.

   La leptina es una hormona peptídica de 167 residuos producida principalmente por los adipocitos y actúa en el sistema nervioso central primariamente para coordinar las adaptaciones metabólicas al ayuno. La leptina también es expresada en otros tejidos, pero su contribución a la leptinemia es casi nula. Con excepción del estado de ayuno prolongado, la leptinemia se correlaciona con la masa de tejido adiposo representando, por tanto, un marcador de almacenamiento de energía. La leptinemia disminuye cuando los depósitos de energía disminuyen (por ejemplo, en el ayuno), incrementando el apetito y disminuyendo el uso de energía. Por el contrario, la leptinemia aumenta con adecuados depósitos de energía. La leptina es secretada en la misma tasa que es sintetizada; en consecuencia, la secreción estimulada de leptina depende principalmente de las tasas de transcripción y translación del gen ob. Entonces, la leptinemia muestra poca variación a corto plazo y requiere varias horas (o días) para modificarse en respuesta a los cambios en el estatus nutricional. El contenido de leptina en el tejido adiposo depende directamente del tamaño de la célula grasa y es regulado por el medio hormonal: la exposición a altos niveles de insulina y glucocorticoides incrementa la producción de leptina. Por el contrario, el sistema nervioso simpático, a través de la activación de receptores beta-adrenérgicos, inhibe la producción de leptina.

   La leptina actúa vía receptores específicos, llamados LepR, que pertenecen a la clase 1 de la familia de receptores citoquina y carecen de actividad enzimática intrínseca. El gen Lepr murino por “splicing” alternativo da origen a seis isoformas (LepRa-LepRf). Las isoformas LepR, excepto LepRe, difieren en la longitud del dominio intracelular, y por tanto, en su rol fisiológico. La isoforma LepRa  transporta leptina plasmática en el cerebro. Solamente el LepRb contiene todos los dominios intracelulares requeridos para la completa activación de las rutas de señalización y, por consiguiente, es esencial para la acción de la leptina. La unión de la leptina al LepRb activa la tirosina quinasa janus quinasa 2 (JAK2), la cual está asociada con el LepRb y fosforila los residuos tirosina Y985, Y1077 y Y1138 del LepRb. Estos residuos fosforilados actúan como sitios de unión para moléculas de señalización que contienen dominios SH2 (Src homology 2) y median los eventos intracelulares posteriores. El residuo Y1138 fosforilado recluta al transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 3, un factor de transcripción latente que media los principales efectos del LepRb. El STAT3 es fosforilado por la JAK, generando pSTAT3 que experimenta  dimerización y es trasladado al núcleo celular para actuar como un  factor de transcripción activo. El residuo Y985 fosforilado recluta a la tirosina fosfatasa que contiene SH2 (SHP2), la cual activa  las rutas de señalización  proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y quinasas reguladas por señal extracelular (ERK). El Y985 fosforilado  también se une al supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3), cuya transcripción del gen depende del pSTAT3 y ejerce un efecto inhibidor sobre la señal LepRb. El residuo Y1077 fosforilado recluta STAT5, el cual media algunos efectos de la leptina sobre el balance energético, la reproducción y efectos de la prolactina. La activación de la JAK2 inducida por la leptina también provoca la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual es la mayor ruta de señalización utilizada por insulina y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF). La ruta JAK2/STAT regula principalmente la expresión de  genes mientras la ruta JAK2/PI3K regula no solamente la expresión de genes sino también eventos celulares rápidos  dependientes de canales iónicos.

   La leptina es una hormona con una variedad de efectos que dependen de su nivel circulante. La leptinemia disminuye en el ayuno, lo cual tiene un rol crítico en el inicio de la respuesta neuroendocrina al ayuno, incluyendo restricción de la procreación, disminución de la termogénesis tiroidea e incremento de la secreción de esteroides del estrés que en conjunto contribuyen a la supervivencia durante la privación nutricional prolongada. La leptina reemplaza algunas de estas adaptaciones inducidas por el ayuno, principalmente las relacionadas con los ejes gonadal, adrenal y tiroides. La leptinemia en su concentración más baja es un coordinador clave de la adaptación a las condiciones de balance energético negativo. Por el contrario, en qué extensión  la concentración más alta de la leptinemia afecta algunas funciones fisiológicas es aun materia de debate.  Algunos grupos sugieren que la hiperleptinemia muestra algunas acciones en la obesidad que previenen una posterior ganancia de peso, mientras otros argumentan que el efecto anti-obesidad de la hiperleptinemia no ha sido demostrado claramente.

   La leptina exógena, independientemente de la ruta de administración, reduce la ingesta de alimento en animales delgados y la infusión de leptina en dosis que incrementan la leptinemia en rangos fisiológicos provoca una reducción transitoria de la ingesta de alimento y la pérdida de peso.   El efecto anoréctico de  la leptina es mediado principalmente por el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH). En el ARH, la leptina activa neuronas anorexigénicas que expresan proopiomelanocortina (POMC), la cual es clivada en diferentes neuropéptidos, incluyendo hormona estimulante de α-melanocitos (α-MSH). La α-MSH inhibe la ingesta de alimentos vía receptores melanocortina 3 y 4 (MC3R/MC4R). La leptina, en el ARH, también inhibe neuronas orexigénicas que producen neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con el agouti (AgRP) y ácido gamma aminobutírico (GABA). Las neuronas hipotalámicas que responden a la leptina fuera del ARH también podrían mediar el efecto anoréctico de la hormona. Particularmente, el núcleo ventromedial (VMH), el núcleo dorsomedial (DMH) y el núcleo paraventricular (PVH) responden a la leptina y trabajan como un circuito interconectado. Otros blancos del efecto anorexigénico de la leptina incluyen neuronas glutamatérgicas del área preóptica medial (MPO), neuronas dopamina del área tegmental ventral (VTA) y neuronas del núcleo del tracto solitario, un sitio que recibe impulsos sensoriales gastrointestinales. La regulación de la ingesta de alimento por la leptina depende grandemente del pSTAT3. La ruta de señalización PI3K inducida por el LepRb parece ser más importante para la supresión aguda de la ingesta de alimento. 

   Una inyección intracerebroventricular o una infusión periférica de leptina incrementan levemente o tienen ningún efecto sobre el gasto de energía. La administración crónica de leptina disminuye levemente el gasto de energía y dosis altas de leptina inducen efectos de larga duración que pueden vaciar completamente los depósitos de grasa corporal en animales. Por otra parte, la deficiencia de leptina causa una reducción en la tasa metabólica en ratones ob/ob. Entonces, la leptinemia endógena  es capaz de afectar el gasto de energía y la termogénesis en condiciones normales. Los efectos de la leptina sobre el gasto de energía son mediados por el sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT). La leptina regula al alza la actividad del sistema nervioso simpático presumiblemente a través  de su acción sobre múltiples blancos neuronales que incluye, además de las neuronas POMC y NPY/AgRP/GABA del ARH, a neuronas de MPO, VMH y DMH. La leptina activa al eje HHT a través de su acción directa sobre las neuronas hormona liberadora de tirotropina (TRH) del PVH y también a través de una acción indirecta a través de las neuronas POMC/NPY/AgRP/GABA del ARH que proporcionan potentes impulsos estimuladores e inhibidores, respectivamente,  a las neuronas TRH del PVH.

   El LepRb es expresado en regiones cerebrales y órganos periféricos (corazón, riñones y adrenales) que son importantes en el control cardiovascular y la presión arterial. La administración central de leptina o las inyecciones directas en el DMH o el VMH incrementan la presión arterial media y/o la frecuencia cardiaca en roedores. Sin embargo, el significado fisiológico de estas observaciones es incierto. En humanos, la administración crónica de leptina no eleva la presión arterial.

   La administración de leptina, en una dosis que no afecta  el peso corporal y la ingesta de alimento, normaliza la glucosa sanguínea y los niveles de insulina en ratones ob/ob hiperglucémicos. La leptina disminuye la glucemia sensibilizando tejidos metabólicamente relevantes a la insulina pero  también de una manera independiente de la insulina.  La leptina mejora el control glucémico a través de sus efectos a nivel central y periférico, donde la leptina suprime la producción de glucagón y glucocorticoides, incrementa la captación de glucosa e inhibe la producción hepática de glucosa. El efecto central de la leptina sobre la homeostasis de la glucosa depende fuertemente del ARH. 

   La administración de cantidades fisiológicas de leptina previene el retardo de la ovulación inducido por el ayuno. La leptina es requerida para la pubertad. El LepRb no es expresado en las neuronas hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Por lo tanto, la leptina controla indirectamente la función reproductiva  a través de interneuronas localizadas en el núcleo premamilar ventral o a través de las neuronas POMC/NPY/AgRP/GABA del ARH.

   El término resistencia a la leptina se refiere a los estados en los cuales la leptina falla en promover sus efectos anticipados, frecuentemente coexiste con marcada leptinemia. La valoración de la resistencia a la leptina comprende diversos aspectos. El marcador bioquímico estándar para la acción celular del LepRb es la fosforilación de STAT3 inducida por la leptina y la alteración de esta inducción usualmente es interpretada como una indicación de resistencia a la leptina. La medición de la capacidad aguda o crónica de la leptina administrada exógenamente para reducir el peso corporal, la adiposidad y/o la ingesta de alimento también es usada para estimar la sensibilidad a la leptina. En la práctica, “resistencia a la leptina” es un término dependiente de contexto y ampliamente aplicado sin una definición universal, cuantificable y clínicamente útil. Como una función fisiológica de la leptina es señalar la deficiencia de energía, las implicaciones de la hiperleptinemia y la noción de resistencia a la leptina se vuelven controversiales. Además, mucha de la evidencia para la resistencia a la leptina se debe a estudios farmacológicos que usan dosis o rutas de administración no fisiológicas. Una variedad de argumentos sugieren que una resistencia a la leptina subyace al desarrollo de la obesidad. Sin embargo, hay que considerar que la acción de la leptina naturalmente tiene un efecto límite, más allá del cual promueve poco efecto adicional. El concepto de resistencia a la leptina también depende de cuales efectos biológicos son afectados. El hecho que algunas formas de obesidad puedan ser resistentes a las acciones anoréctica y reductora de peso de la leptina pero preservan su acción sobre la hipertensión arterial ha dado lugar al concepto de resistencia a la leptina selectiva. 

   La resistencia a la leptina puede involucrar una limitada accesibilidad de la hormona al cerebro. La leptina tiene acceso al cerebro a través de un sistema de transporte saturable y la relación líquido cerebroespinal/plasma  de leptina disminuye en la obesidad. La administración central de leptina a animales obesos reduce la ingesta de alimento de una manera más potente que la administración periférica, lo que sugiere que el transporte de leptina al cerebro está alterado en la obesidad. En los animales obesos, el transporte de leptina a través de la barrera sangre-liquido cerebroespinal es más afectado  que el transporte a través de la barrera sangre-cerebro.   Por otra parte, las ratas que carecen de un LepRa funcional muestran disminución del transporte de leptina al cerebro y desarrollan obesidad.

   En algunos modelos animales con hiperleptinemia se observa una reducción de la expresión hipotalámica de LepRb y se ha propuesto la hipótesis que, en la obesidad,  la resistencia a la leptina es secundaria a la hiperleptinemia. En apoyo de esta noción, varios estudios reportan que la hiperleptinemia crónica disminuye los niveles hipotalámicos de LepRb y altera la señal leptina. Adicionalmente, la elevación crónica de la leptina central desensibiliza sus efectos fisiológicos en roedores delgados susceptibles a la obesidad.

   La resistencia a la leptina involucra proteínas intracelulares que afectan la señal de los LepR. Por ejemplo, la SOCS3 bloquea la señal LepRb. Como la alta expresión hipotalámica de SOCS3 se observa en la mayoría de condiciones hiperleptinémicas, se ha propuesto la hipótesis que la regulación al alza de SOCS3 en la obesidad altera al pSTAT3 inducido por leptina. El rol clave de la SOCS3 en la  regulación de la sensibilidad a la leptina ha sido confirmado mediante su inactivación  selectiva o su sobre expresión. La acción de la leptina también es regulada a la baja por proteínas tirosina fosfatasas (PTP como la PTP1B), la cual bloquea la señal leptina a través de la desfosforilación de LepRb, JAK2 o pSTAT3, los cuales  son incrementados en algunos modelos que exhiben resistencia a la leptina. Recientemente, la metaloproteinasa de matriz-2 (Mmp-2) ha sido sugerida como un mediador clave de resistencia a la leptina. La obesidad promueve la actividad de la Mmp-2 hipotalámica y su secreción por astrocitos y neuronas AgRP. La Mmp-2 rompe el dominio extracelular del LepRb y disminuye la acción de la leptina.

   La resistencia a la leptina ha sido relacionada con la inflamación hipotalámica, la cual involucra la ruta de señalización IκB quinasa-β/factor nuclear κB (IKKβ/NFκB). La activación de la ruta IKKβ/NFκB induce la expresión de SOCS3 y la producción de citoquinas proinflamatorias como las interleuquinas (IL) 1 y 6 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Las citoquinas proinflamatorias, a su vez, incrementan la expresión de SOCS3 y PTP1B, provocando resistencia a la leptina. La activación de la IKKβ hipotalámica altera la señal leptina e incrementa la ganancia de peso corporal y la ingesta de alimento, mientras la inhibición genética o farmacológica de la actividad IKKβ protege contra la obesidad y mejora la sensibilidad a la leptina en ratones obesos. Por otra parte, recientemente se ha demostrado que el estrés oxidativo hipotalámico altera la función de las neuronas POMC y suprime la señal leptina en el hipotálamo, resultando en el desarrollo de resistencia sistémica a la leptina y obesidad.

   La alteración de la señal leptina ha sido relacionada con el estrés de retículo endoplásmico (RE), el cual es causado por la acumulación excesiva de proteínas no plegadas que activa la llamada respuesta de proteínas no plegadas.  Esta respuesta promueve un mejoramiento de la capacidad de plegamiento de proteínas del RE, la degradación de proteínas mal plegadas y la reducción de la carga de nuevas proteínas que entran al RE para resolver los defectos de plegamiento de proteínas.   El estrés RE hipotalámico inducido por la obesidad reduce el procesamiento post-transcripcional de la POMC y altera la biosíntesis de α-MSH. El estrés RE inducido farmacológicamente en animales delgados incrementa los niveles de SOCS3 y PTP1B y promueve resistencia a la leptina. Entonces, el estrés RE hipotalámico relacionado con obesidad puede promover resistencia central a la leptina.

   Varios modelos de obesidad en roedores han sido usados para investigar la base molecular de la resistencia a la leptina. Estos modelos incluyen, entre otros,  obesidad inducida por dieta (OID), modelos genéticos, obesidad relacionada con la edad y animales con lesiones hipotalámicas. La OID es el modelo usado más frecuentemente porque exhibe muchas características de la forma más común de obesidad humana, incluyendo una respuesta atenuada al efecto anorexigénico de la leptina. Sin embargo, la obesidad per se en los modelos OID no es suficiente para el desarrollo de resistencia a la leptina y se requiere la presencia de hiperleptinemia. Los cambios moleculares relacionados con la resistencia hipotalámica a la leptina en los modelos OID incluyen altos niveles basales de pSTAT3, disminución de pSTAT3 inducido por leptina, aumento de SOCS3 y estrés RE. La expresión hipotalámica de PTP está aumentada en los ratones obesos y su ablación selectiva mejora la sensibilidad a la leptina y parcialmente previene la obesidad. Los ratones OID son menos obesos que los ratones ob/ob y, en contraste con los ratones ob/ob o los ratones deficientes en LepR (db/db), conservan la función reproductiva, el gasto de energía y otros procesos regulados por la leptina. Por otra parte, la administración de un antagonista de LepRb a ratones OID induce efectos sobre el balance energético similares a los observados en ratones delgados.  Estas observaciones sugieren que la resistencia a la leptina en los modelos OID afecta selectivamente el efecto anoréctico de la hormona, mientras la hiperleptinemia endógena es capaz de ejercer varios efectos biológicamente relevantes en los animales OID. En línea con esta posibilidad, está demostrado que el grado de resistencia a la leptina en los modelos OID difiere entre las áreas cerebrales. Es decir, la leptina falla en disminuir la ingesta de alimento o incrementar el pSTAT3 en el ARH de ratones OID mientras retiene su acción en otras regiones hipotalámicas.

   La gestación está asociada con hiperleptinemia y resistencia a la leptina. La resistencia gestacional a la leptina se caracteriza por alteración del pSTAT3 inducido por leptina en el hipotálamo y juega un rol en las adaptaciones observadas en el embarazo, incluyendo un aumento en la ingesta de alimento y la adiposidad. Algunas evidencias indican que la prolactina y el lactógeno placentario están involucrados en la resistencia gestacional a la leptina. Los niveles de prolactina son elevados durante la primera mitad del embarazo, mientras el lactógeno placentario aumenta progresivamente durante la gestación tardía. Muchas neuronas hipotalámicas que expresan LepR responden directamente a la prolactina, lo cual incrementa la expresión de SOCS3 a través del pSTAT5 resultando en la abolición del efecto anorexigénico de la leptina. La resistencia gestacional a la leptina también puede incluir reducción de la expresión hipotalámica del mARN del LepRb y alteración del transporte de leptina en el cerebro debida a la sostenida hiperprolactinemia.  

   La resensibilización a la leptina se refiere a la reversión de los estados de resistencia a la leptina. La normalización de los niveles circulantes de leptina después de la hiperleptinemia crónica afecta la sensibilidad a la hormona. En animales obesos, la resistencia a la leptina puede ser revertida con tratamientos que reducen la adiposidad corporal y la leptinemia, mientras la resistencia fisiológica a la leptina se revierte espontáneamente una vez que el medio hormonal de la mujer retorna a los niveles basales cuando finaliza el embarazo o cuando los animales estacionales son expuestos a un corto fotoperíodo. La reversión de los estados de resistencia a la leptina es activada a través de la modulación de diversos mecanismos moleculares dependiendo del caso. Dado que la hiperleptinemia es requerida para el desarrollo de resistencia a la leptina, la normalización de los niveles de leptina debe mejorar la sensibilidad a la leptina. Las intervenciones dietéticas, incluyendo el ayuno, la restricción energética y el cambio de una dieta rica en grasa en una dieta baja en grasas, inducen resensibilización a la leptina. Un día de ayuno disminuye significativamente la leptinemia y restaura parcialmente la respuesta a la leptina en ratones obesos. La hiperfagia inducida por el ayuno y la reganancia de peso involucran cambios en la expresión de SOCS3. La disminución de la leptinemia inducida por el ayuno es regulada parcialmente por la inervación simpática del tejido adiposo regulando la producción y secreción de leptina. La restricción de energía también reduce la leptinemia y restaura la respuesta al pSTAT3 inducida por leptina en varias regiones cerebrales incluyendo el VMH. Adicionalmente, el cambio de dieta rica en grasas a dieta regular revierte la resistencia a la leptina en algunos modelos OID. La composición de la dieta también puede afectar la resensibilización a la leptina. Cuando las ratas alimentadas con una dieta rica en grasas y fructosa se vuelven resistentes a la leptina, la remoción de la fructosa revierte la hiperleptinemia y mejora la sensibilidad a la leptina. El ejercicio también disminuye el peso corporal y la leptinemia, mejorando la sensibilidad a la leptina a través de la activación de neuronas sensibles a leptina en el VMH e incrementando el nivel de pSTAT3 en el VTA. Este efecto es independiente de la pérdida de masa grasa.

   Varios compuestos farmacológicos modulan la sensibilidad a la leptina y algunos compuestos que se encuentran en los alimentos también actúan como sensibilizadores a la leptina en modelos OID. Compuestos fenólicos (por ejemplo, resveratrol) suprimen la expresión de leptina en los adipocitos y atenúan la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina. La teasaponina y el ginsenoside reducen la ingesta de alimento y el peso corporal e incrementan los niveles  hipotalámicos  de pSTAT3 y la expresión de Pomc en ratones alimentados con  dieta rica en grasas. Los sensibilizadores farmacológicos pueden ser agrupados en dos categorías. El primer grupo incluye pequeñas moléculas que inducen pérdida de peso marginal cuando son administrados solos pero incrementan el efecto anoréctico de la leptina exógena. Estos compuestos incluyen la meta-clorofenilpiperazina, la cual es un agonista del receptor de serotonina y actúa como un inhibidor de la  recaptación de serotonina, la metformina, la cual comúnmente es usada como medicación anti-diabética y el ácido betulínico que presumiblemente causa sensibilización a la leptina a través de la inhibición de la PTP1B. El segundo grupo de moléculas induce pérdida de peso en animales hiperleptinémicos aun cuando sean administrados solos, lo que sugiere que pueden restaurar la señal leptina y resensibilizar ratones obesos a su hiperleptinemia endógena. Estas moléculas incluyen a la amilina, secretada predominantemente por las células β del páncreas pero también producida por neuronas hipotalámicas, y al pramlintide, un análogo de la amilina usado para el tratamiento de la diabetes. El mecanismo por el cual trabaja la amilina no está claro pero se ha visto que incrementa la producción de IL-6 en microglias del VMH que a su vez activan la señal pSTAT3 en neuronas LepR. La amilina también ejerce un efecto directo aumentando la señal leptina a través de la activación de la ruta ERK/MAPK en neuronas POMC. El péptido similar a glucagón-1(GLP-1) también incrementa la acción central de la leptina y ejerce sus efectos anorécticos sinérgicamente con la leptina. El efecto anoréctico agudo del GLP-1 es atenuado en ratas con deficiencia de LepR y la acción del GLP-1 también es parcialmente mediada por la inducción central de la producción de IL-6. La IL-6 parece ser un mediador común de los factores sensibilizadores a la leptina en el cerebro y su sobre expresión central o sistémica atenúa la OID de una manera dependiente de leptina.

   En conclusión, la resistencia a la leptina frecuentemente coexiste con hiperleptinemia, está estrechamente asociada con la obesidad y también se observa en situaciones fisiológicas como el embarazo. La evidencia experimental demuestra que la resistencia a la leptina puede ser revertida, al menos parcialmente, en varios modelos animales de obesidad. La resensibilización a la leptina está asociada con un mejoramiento de los disturbios endocrinos y metabólicos de la obesidad y una sostenida disminución de los niveles plasmáticos de leptina.

Fuente: Andreoli MF et al (2019). Leptin resensitisation: a reversion of leptin-resistant states. Journal of Endocrinology 241: R81-R96.