Glutamato, GABA  y la regulación del apetito

El apetito es un fenómeno altamente regulado, con el hambre y la saciedad como factores cruciales en el control de la ingesta de alimentos. Dos grupos  de señales derivadas de la periferia informan al cerebro del estado energético del organismo: (a) señales de corto plazo producidas por el sistema gastrointestinal y (b) señales de largo plazo  producidas por el tejido adiposo. Una amplia variedad de  hormonas   causa pérdida del apetito: hormonas secretadas por el intestino como colecistoquinina, péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY y oxintomodulina;  hormonas derivadas del páncreas, como polipéptido pancreático, glucagón, insulina y amilina; y hormonas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina y resistina. Por otra parte, la grelina producida en el tracto gastrointestinal, es el único ejemplo conocido de hormona periférica con acciones orexigénicas.  Los estudios con lesiones discretas  en el hipotálamo o con transecciones quirúrgicas  de rutas neurales  han demostrado que la integración central de las señales periféricas ocurre principalmente en el hipotálamo.

En los últimos años, se han identificado varios neurotransmisores  involucrados en la regulación hipotalámica del apetito. En el núcleo arcuato, dos poblaciones de neuronas expresan los neuropéptidos orexigénicos neuropéptido Y (NPY)  y péptido relacionado con el Agouti (AgRP), o los neuropéptidos anorexigénicos pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART). El NPY es sintetizado en neuronas de la subdivisión ventromedial del núcleo arcuato y las fibras que expresan NPY  se proyectan al núcleo paraventricular, donde es liberado el péptido que actúa incrementando  la ingesta de alimentos.  Las poblaciones neuronales que expresan NPY se colocalizan con neuronas que liberan AgRP. Las neuronas localizadas en la subdivisión ventrolateral del núcleo arcuato contienen el péptido CART y  POMC. El gen  que codifica a la POMC  da origen a sus productos peptídicos: hormona adrenocorticotropa (ACTH), las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH) α, β, γ y β-endorfina. La activación de las neuronas que expresan POMC en el núcleo arcuato dispara la liberación de   α-MSH, la cual activa receptores melanocortina MC4R provocando la supresión de la ingesta de alimentos. Por otra pare, la estimulación de las neuronas que expresan AgRP en el núcleo arcuato  libera el AgRP que antagoniza el  efecto de la α-MSH sobre  MC4R   y por lo tanto incrementa la ingesta de alimentos. Las neuronas  NPY/AgRP  y POMC/CART reciben abundante señales excitadoras e inhibidoras. Los dos neurotransmisores que actúan sobre la mayoría de neuronas hipotalámicas son los aminoácidos glutamato y ácido γ-aminobutírico (GABA) y la administración de agonistas de sus receptores en los núcleos hipotalámicos estimula la ingesta de alimentos.

El glutamato es el neurotransmisor excitador dominante en el sistema nervioso central. Para que una neurona libere glutamato, el neurotransmisor  debe primero ser empacado  en altas concentraciones  en vesículas sinápticas por medio de transportadores vesiculares específicos (VGLUT 1, VGLUT 2 y VGLUT 3). El glutamato es liberado en la hendidura sináptica para que se una a receptores postsinápticos ionotrópicos (N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3hidroxi-5-metil-isoxazole ácido propiónico (AMPA), ácido kaínico) o metabotrópicos (mGLUR),  presentes tanto en neuronas como en astrocitos.  Dado que el glutamato liberado en la sinapsis excede grandemente la cantidad necesaria para la neurotransmisión, el exceso de neurotransmisor  debe ser reciclado del espacio extracelular por transportadores de aminoácidos excitadores (GLY-1 y GLAST) expresados predominantemente en los astrocitos. En los astrocitos, el glutamato  puede ser metabolizado a glutamina vía glutamina sintetasa o puede ser asimilado en el ciclo de Krebs. La glutamina liberada por los astrocitos  es tomada por las neuronas donde es reconvertida en glutamato por la enzima glutaminasa. Las neuronas debido a que carecen  de la enzima piruvato carboxilasa son incapaces de llevar a cabo la síntesis de novo de glutamato a partir de glucosa. Por tanto, el ciclo glutamato-glutamina asegura un adecuado reemplazo de glutamato en el sistema nervioso central. En los astrocitos, el aspartato funciona como  donador de grupo amino, requerido para la síntesis de novo  de glutamato y glutamina. Los requerimientos  de energía para el reciclaje de glutamato derivan exclusivamente del metabolismo de la glucosa  con la concomitante producción de lactato, el principal combustible oxidativo para las neuronas.

La inyección intracerebroventricular  de glutamato en ratas produce una rápida e intensa ingesta de alimentos y estudios recientes han identificado la presencia de un denso plexo  de fibras glutamatérgicas en áreas hipotalámicas involucradas en la regulación del apetito. Por ejemplo, una elevada expresión de VGLUT2  ha sido encontrada  en neuronas localizadas en el núcleo  ventromedial  y en la porción ventrolateral del núcleo arcuato.  La presencia de VGLUT2  ha sido demostrada en las neuronas  que expresan POMC/CART  del núcleo arcuato que  reciben impulsos  de las neuronas glutamatérgicas  del núcleo ventromedial. En el núcleo arcuato, también se  demostrado la existencia de inervación glutamatérgica en las neuronas que expresan NPY.  Los receptores NMDA de las neuronas AgRP, pero no de las neuronas que expresan POMC, juegan un rol crítico en el control del balance energético, lo que indica que la activación inducida por el ayuno de las neuronas que liberan AgRP  está asociada con un marcado incremento en la descarga glutamatérgica. Más aún, está demostrado que la privación de alimentos eleva la actividad sináptica excitatoria. Estos hallazgos han llevado a algunos autores a sugerir que la grelina actúa sobre  receptores presinápticos para incrementar la liberación de glutamato y activa las neuronas que expresan NPY/AgRP a través de receptores ionotrópicos de glutamato.

En la última década, varios reportes han señalado que los astrocitos participan en algunos procesos neuroendocrinos, pero sólo recientemente  se ha establecido su importancia en el control del apetito y la homeostasis de energía. Los astrocitos expresan receptores para numerosos neuropéptidos, neurotransmisores y factores de crecimiento; producen sustancias neuroactivas  y expresan enzimas claves  necesarias para procesar señales nutricionales. Por ejemplo, la leptina, una hormona anorexigénica, modula la captación de glutamato en los astrocitos, estimulando un rápido incremento el cual es atenuado con la exposición crónica.  El rápido incremento inicial de la captación de glutamato en los astrocitos  indica que la leptina podría reducir el efecto estimulador del glutamato en las sinapsis y, por tanto, reducir el apetito. Los roedores hiperfágicos deficientes de leptina se caracterizan por presentar elevada oxidación neuronal y neurotransmisión glutamatérgica con incremento del ciclo glutamato-glutamina.  

Los astrocitos recapturan el exceso de glutamato liberado en la hendidura sináptica conjuntamente con iones Na⁺  a través de los cotransportadores GLAST.  Los iones Na⁺ incorporados en el astrocito regresan al espacio extracelular a través de  cotransportadores electrogénicos (Na⁺/K⁺ ATPasa y Na⁺K⁺2Cl^-), lo que produce un incremento  intracelular de iones K⁺. El incremento en la concentración intracelular de K⁺ dispara el transporte de agua mediado por acuaporina 4 que causa hinchazón del astrocito. Sobre la base de estos hallazgos se ha propuesto una hipótesis que indica que mientras la captación inicial de glutamato en el astrocito estimulada por  la leptina tiene un potencial anorexigénico (menos glutamato en neuronas y por tanto disminución de la neurotransmisión glutamatérgica),  la excesiva captación de glutamato, como ocurre en condiciones de ayuno, causa hinchazón del astrocito y una eventual respuesta por el glutamato liberado en la hendidura sináptica  (aumento de la neurotransmisión glutamatérgica asociada con incremento del apetito).

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor  en el sistema nervioso central. La regulación del GABA es activada  por varios mecanismos moleculares que intervienen en el transporte, secuestro, síntesis y degradación del neurotransmisor. Las neuronas GABAergicas expresan  la enzima glutamato descarboxilasa  que convierte  el glutamato en GABA. Más aún, la glutamina puede ser usada  como fuente alternativa de GABA. Por tanto, el incremento en la síntesis de GABA  involucra un aumento en la actividad del ciclo glutamato-glutamina-GABA, pues el glutamato y la glutamina  son considerados los principales precursores del GABA.  El aclaramiento  de GABA de la hendidura sináptica es mediado por transportadores específicos de alta afinidad, dependientes de sodio y cloruro, (GAT1, GAT2, GAT3) y por el transportador vesicular de GABA (VGAT). Después de su liberación, el GABA produce una respuesta bifásica a través de la activación  de dos clases de receptores de membrana: ionotrópicos (GABA_A) o metabotrópicos (GABA_B). Más del 90% del GABA del sistema nervioso central es degradado por transaminación  de GABA y α-cetoglutarato  a succinil semialdehído  y glutamato en las mitocondrias de astrocitos y neuronas.

La mayoría de las  neuronas NPY/AgRP del núcleo arcuato expresan en gran extensión el transportador VGAT así como las enzimas GAD65/GAD67 que sintetizan GABA. El VGAT no ha sido detectado en las neuronas POMC. La liberación sináptica de GABA por las neuronas del núcleo arcuato  que expresan AgRP es requerida para la regulación normal del balance energético. Por otra parte, los impulsos GABAergicos  de las neuronas del núcleo arcuato que expresan AgRP que se proyectan hacia el núcleo parabraquial son requeridos para mantener un nivel crítico de apetito.  El estado de ayuno está asociado con el uso de lactato  como combustible neuronal y con un incremento de la neurotransmisión GABAergica en el hipotálamo. El  incremento en la concentración de GABA en el hipotálamo de animales en ayuno parece deberse  más a  la reducción de las rutas que lo metabolizan  que al incremento en su síntesis.

Fuente: Delgado TC (2013). Glutamate and GABA in appetite regulation.  Frontiers in Endocrinology 4: Article 103.