Fisiología de las hormonas natriuréticas

Las hormonas natriuréticas forman parte de un importante sistema endocrino de origen cardiovascular y renal. El sistema natriurético comprende cinco péptidos y tres receptores. Los cinco péptidos son: el  péptido natriurético atrial (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP), el péptido natriurético tipo C (CNP), el péptido natriurético dendroaspis (DNP) y la urodilantina. Los tres receptores (NPRs) son: el receptor de péptido natriurético-A (NPR-A o guanil ciclasa A), el receptor de péptido natriurético B (NPR-B o guanil ciclasa B) y el receptor de péptido natriurético-C (NPR-C o receptor de aclaramiento). Los niveles plasmáticos de ANP y BNP aumentan en una variedad de condiciones  como insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, hipertensión, hipertrofia de ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar.

El ANP es un péptido de 28 aminoácidos sintetizado y secretado por los miocitos de las aurículas cardíacas. En los humanos, el gen ANP está localizado en el brazo corto del cromosoma 1. El ANP es sintetizado como una preprohormona de 151 aminoácidos, la cual es almacenada en los miocitos auriculares como una prohormona de 126 aminoácidos. La proANP es procesada en el extremo N-terminal  para dar lugar a la hormona biológicamente activa (ANP) de 28 aminoácidos del extremo C-terminal Ambos fragmentos, N-terminal y C-terminal, son secretados en cantidades equimolares. El BNP, aislado por primera vez de extractos de cerebro porcino,  es un péptido de 32 aminoácidos, estructuralmente similar al ANP con quien tiene una secuencia común de 17 aminoácidos. El gen BNP consiste de tres exones y dos intrones y se localiza en el cromosoma 1.  El BNP es almacenado como hormona madura en el corazón humano. Los cardiomiocitos sintetizan un prepropéptido de 134 aminoácidos el cual es fragmentado en un péptido señal de 26  aminoácidos y un proBNP de 108 aminoácidos. En los cardiomiocitos, el proBNP es fragmentado,  en  relación 1:1, en BNP (32 aminoácidos), fisiológicamente activo, que corresponde al fragmento C-terminal y el fragmento N-terminal (76 aminoácidos), biológicamente inactivo. El CNP, aislado por primera vez en cerebro porcino, es un péptido de 22 aminoácidos con una estructura homologa con ANP y BNP pero sin la extensión del carboxilo terminal. El preproCNP comprende 126 aminoácidos y se convierte en proCNP cuando pierde los primeros 23 aminoácidos. El proCNP es posteriormente procesado a CNP. El DNP es un péptido de 38 aminoácidos,  aislado por primera vez del veneno de culebra verde mamba, Dendroaspis angusticeps. La urodilantina es un péptido natriurético no-glucosilado de 32 aminoácidos aislado de la orina humana. La secuencia de aminoácidos de la urodilantina  es idéntica a la del ANP excepto por la presencia  de cuatro aminoácidos adicionales en el extremo amino-terminal.

La expresión del gen ANP es más alta en las aurículas  y más baja en los ventrículos de adulto normal. La aurícula es el principal sitio de síntesis de ANP, sin embargo, la expresión ventricular de ANP aumenta marcadamente en el corazón insuficiente e hipertrofiado. El mayor nivel de expresión de BNP está en el miocardio ventricular. Sin embargo, el ARNm del BNP ha sido identificado también en tejidos extracardíacos como cerebro humano, médula  suprarrenal de bovino y células del amnios en humanos.  El CNP está distribuido en el cerebro de ratas y humanos, su concentración en líquido cerebro-espinal es 10 veces mayor  que la de ANP Y BNP. El CNP también se localiza en endotelio, riñón, glándulas suprarrenales, corazón, intestino, timo, útero y testículo. El DNP ha sido detectado en plasma y miocardio de humanos.

Los NPRs son proteínas transmembrana que pertenecen a la familia de receptores guanil ciclasa y son codificados en tres cromosomas humanos. Las acciones biológicas de las hormonas natriuréticas son mediadas por NPR-A y  NPR-B, mientras que el NPR-C actúa principalmente como un receptor de aclaramiento. La designación, sin embargo, no corresponde  a sus afinidades relativas por los péptidos. Así, por ejemplo, ANP, BNP y urodilantina  activan selectivamente al NPR-A. El ANP tiene mayor afinidad por el NPR-A que el BNP. El CNP se une más selectivamente con el NPR-B. ANP, BNP y CNP se unen al NPR-C. El NPR-C actúa a través de la internalización e hidrólisis lisosomal del complejo hormona-receptor.  El número y la distribución de los NPRs varían ampliamente. El NPR-A es expresado principalmente en corazón, pulmón, riñón, glándula suprarrenal, tejido adiposo, ojo y útero gestante. El NPR-B tiene una distribución similar a la del NPR-A, pero con menor densidad en riñón y mayor densidad en cerebro. El NPR-C es el más abundante de los tres receptores y su presencia ha sido demostrada en corazón, riñón, cerebro, endotelio, músculo liso y glándula suprarrenal.

ANP y BNP son liberados continuamente del corazón, pero su síntesis y secreción es regulado por varios factores. El estiramiento auricular es el principal estímulo para la liberación de ANP de los miocitos auriculares. El principal estímulo para la liberación de BNP es el estiramiento ventricular y sus niveles son marcadamente altos en pacientes con  incremento en la presión diastólica final de ventrículo izquierdo  y en la presión de la arteria pulmonar. La transcripción del gen CNP es regulada por factores como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Los niveles sanguíneos de CNP son elevados en condiciones caracterizadas por daño endotelial como sepsis, hipoxia e insuficiencia renal crónica.

El ANP causa contracción del volumen intravascular con la consiguiente disminución de la precarga y la presión sanguínea. En dosis bajas causa natriuresis pero sin cambiar la presión sanguínea. El BNP, como el ANP, es natriurético en humanos y animales.  La infusión sostenida de dosis bajas de ANP reduce la resistencia vascular periférica mientras que en dosis altas disminuye la presión arterial pero aumenta la resistencia vascular periférica  probablemente debido a la activación de hormonas contra reguladoras.  El BNP no causa cambios significativos en la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca cuando es administrado a sujetos normotensos o hipertensos en dosis suficientes para elevar las concentraciones plasmáticas a niveles comparables a los observados en insuficiencia cardiaca. Cuando se administra en dosis altas, causa una disminución  en la resistencia vascular sistémica y la presión sanguínea, eleva el índice cardíaco y reduce la presión capilar pulmonar.  El CNP induce relajación vascular e inhibe el crecimiento de células de músculo liso vascular, tiene además un poderoso efecto vasodilatador.

En los vasos sanguíneos, el ANP ha demostrado ser anti-mitótico en células endoteliales y de músculo liso vascular, además atenúa el crecimiento celular estimulado por adrenérgicos. El CNP ejerce una acción inhibitoria en los vasos sanguíneos  sobre el crecimiento celular y antagoniza la acción promotora del crecimiento de la angiotensina II. Por otra parte, el ANP reduce el tono simpático porque suprime la liberación de catecolaminas de las terminaciones adrenérgicas del sistema nervioso autónomo y la descarga simpática del sistema nervioso central. Los efectos del ANP en el sistema nervioso central también contribuyen al balance de electrolitos y a la regulación hemodinámica. El CNP inhibe la liberación presináptica de noradrenalina.

La secreción de renina o de aldosterona es inhibida marcadamente  por infusiones de ANP, mientras que el BNP causa disminución  o ningún cambio en la actividad de la renina. El ANP, pero no el BNP, inhibe la respuesta de la aldosterona a la angiotensina II. La infusión de pequeñas dosis de BNP inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona mientras que el CNP lo hace sólo cuando es administrado en dosis muy altas.

En resumen, el sistema natriurético comprende al péptido natriurético auricular (ANP) y otros cuatro péptidos  similares incluyendo al erróneamente llamado péptido natriurético cerebral (BNP). Químicamente, ellos son pequeñas hormonas péptídicas secretadas principalmente por los miocitos cardíacos en respuesta al estiramiento. Estos péptidos ejercen múltiples efectos renales, hemodinámicos y antiproliferativos a través de tres clases de receptores. El interés clínico en estos péptidos ha sido estímulado por su uso como marcadores del pronóstico de pacientes con insuficiencia cardíaca  o infarto de miocardio.

Fuente: Chopra S et al (2013). Physiology and clinical significance of natriuretic hormones. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17: 83-89.