Conexiones endocrinas entre cerebro y sistema
cardiovascular
El paradigma clásico del rol del sistema nervioso central (SNC) en
la regulación de la homeostasis
cardiovascular se focaliza en la importancia crítica del SNC
en el control agudo, a corto plazo. En este paradigma, una variedad de
reflejos envían información aferente al cerebro y controlan el tráfico nervioso
simpático hacia arterias, venas, corazón y riñones. Estos reflejos y la actividad simpática tienen un rol
limitado en la regulación crónica de la homeostasis cardiovascular y no están involucrados en el “setpoint” de la presión arterial. Sin
embargo, en las últimas dos décadas, este concepto ha sido sometido a revisión
y, en la actualidad, se considera que las aferentes endocrinas y las conexiones
eferentes hacia -y desde- el cerebro pueden jugar rol en el control a largo
plazo de la circulación en, por ejemplo, insuficiencia cardiaca e hipertensión
arterial. En este contexto, la angiotensina II (AngII), la aldosterona y la ouabaína endógena (OE) no son simples
hormonas circulantes que actúan sobre el SNC sino que también son neurohormonas
paracrinas producidas localmente en el SNC que ejercen poderosos efectos en
rutas claves del SNC involucradas en el control a largo plazo de la función
simpática y neuroendocrina y la regulación
de la homeostasis cardiovascular.
La vida diaria depende críticamente de la
regulación segundo a segundo del SNC
sobre el tráfico de impulsos nerviosos simpáticos y parasimpáticos al
corazón y las arterias. Después de la liberación en la hendidura
sináptica, neurotransmisores como
glutamato y GABA se unen a receptores ionotrópicos activados por ligandos, los
cuales cambian su conformación y abren sus canales iónicos en menos de un
milisegundo. Las corrientes iónicas resultantes pueden iniciar la
despolarización de la membrana celular y generar potenciales de acción de alta
velocidad a lo largo del axón, así como
también la posterior repolarización de la membrana. Una variedad de mecanismos
puede influir en la efectividad de esta trasmisión sináptica rápida. Por
ejemplo, la cantidad de neurotransmisor liberado por el terminal pre-sináptico
en respuesta a un potencial de acción
puede ser modulada. También, la respuesta de la neurona post-sináptica a
una cantidad dada de neurotransmisor puede ser alterada por cambios en el
número de receptores y/o la
actividad de rutas de señalización
intracelular. En general, la actividad del sistema nervioso autónomo regresa
rápidamente a su “setpoint” debido a mecanismos amortiguadores como los baroreflejos arteriales.
Por el contrario, las rutas de acción lenta
del SNC involucran la transducción de señales
de segundos a minutos. En el caso de las rutas angiotensinérgicas, la
Ang II liberada en la hendidura sináptica se une a receptores angiotensina tipo 1 (AT1R);
esto estimula una ruta de señalización
dependiente de proteína G, activa NADPH oxidasas e incrementa especies
reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. El incremento de ROS, a través de la
alteración de la expresión de genes y
otros mecanismos, provoca la activación de neuronas pre-simpáticas que se
proyectan a la columna intermediolateral de células en la médula espinal. Las
rutas angiotensinérgicas se originan en neuronas de órganos circunventriculares
(OCV) en el cerebro anterior como el órgano subfornical (OSF) y el órgano
vasculoso de la lámina terminal (OVLT). Estos OCV están localizados fuera de la
barrera hematoencefálica (BHE) y se proyectan al núcleo paraventricular (NPV)
en el hipotálamo y la médula ventrolateral rostral (MVLR) en el tallo cerebral. Los cuerpos
celulares y los terminales axónicos de las neuronas que contiene Ang II están
presentes en estos núcleos reguladores cardiovasculares y los AT1R
se encuentran en terminales pre y post-sinápticos en estos núcleos. El sistema
Ang II/AT1R, además de acciones neuronales directas, también puede activar microglias para generar
citoquinas pro-inflamatorias, lo cual en núcleos como el NPV contribuye a la producción de ROS y regula hacia abajo
las respuestas simpato-excitadoras y presoras.
La renina activa es casi indetectable en el cerebro. Estudios
recientes reportan que la prorenina se une
a receptores de prorenina (PRR) en la membrana y juega un rol
importante en la producción local de Ang
II en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas como hipertensión arterial. Una vez liberada en la
hendidura sináptica, la Ang II (Ang 1-8) puede unirse directamente al AT1R,
pero en el cerebro, la Ang III ((Ang 2-8) parece ser que actúa como el agonista
primario de AT1R. Por otra parte, una alta actividad de la
aminopeptidasa A (APA) ha sido detectada en núcleos del hipotálamo y el tallo
cerebral, y la Ang III generada a partir de la Ang II por la APA puede actuar
como el principal agonista AT1R del sistema renina-angiotensina
(SRA) del cerebro.
Varios grupos de investigadores han
demostrado la presencia en el hipotálamo de un factor similar a la oubaina. La
aldosterona vía receptor mineralocorticoide (MR), por acción local o a través
de la hipófisis, incrementa la
liberación en la circulación de este factor por neuronas magnocelulares del NPV
y el núcleo supraóptico (NSO). Este factor cerebral parece ser idéntico a la OE
plasmática. En el cerebro, la isoforma α3 sensible a ouabaína de la
Na+, K+-ATPasa es expresada altamente en neuronas y la isoforma α2
también sensible a ouabaína es la isoforma en glías. La evidencia reciente
sugiere que en el SNC la ouabaína u OE puede actuar principalmente sobre las glías más que sobre las neuronas.
La aldosterona, a través de rutas neuromoduladoras
lentas, incrementa la expresión de enzima convertasa (ACE), AT1R y
subunidades de NADPH oxidasa y eleva los niveles intracelulares superóxido y la entrada de Ca2+. La
aldosterona puede, por lo tanto, aumentar la liberación de Ang II y la señal AT1R en, por
ejemplo, OSF y NPV. Consistente con este concepto, la infusión central de
aldosterona u ouabaína causa un incremento gradual en la actividad nerviosa simpática, la
presión arterial y la frecuencia cardiaca que puede ser prevenido con la infusión central de un bloqueador de
AT1R. Adicionalmente, la infusión central de Ang II en una tasa baja (no efectiva cuando es infundida periféricamente)
incrementa 2-3 veces los niveles de aldosterona
en el hipotálamo, este incremento puede ser prevenido con la infusión
central de un inhibidor de la
aldosterona sintetasa (AS). Más aún, cuando se combina con la infusión
central de un inhibidor de AS o un
bloqueador de MR, la infusión central de Ang II solo causa un incremento
transitorio de la presión arterial pero no hipertensión persistente. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la
aldosterona producida localmente en el SNC, actúa sobre los MR en, por ejemplo,
el NSO o el NPV, y vía mecanismos neuromoduladoraes causa activación persistente de rutas angiotensinérgicas
simpato-humorales.
La Ang II circulante incrementa la relación
AT1R/ROS en el OSF seguida por la activación AT1R/ROS en
el NPV, presumiblemente por Ang II producida localmente. La activación de esta
ruta angiotensinérgica parece ser esencial para la hipertensión arterial
inducida por la Ang II circulante. La activación persistente de AT1R/ROS
en el SNC por la Ang II plasmática también parece depender de la estimulación de la ruta neuromoduladora aldosterona-MR-OE.
La elevación de la Ang II plasmática por una infusión s.c. incrementa la
expresión de AS y los niveles de aldosterona en el hipotálamo. La infusión
central de un inhibidor de la AS
previene este incremento en la aldosterona hipotalámica sin afectar el
incremento en aldosterona plasmática inducido por Ang II. Esto implica que la
Ang II plasmática incrementa la producción local de aldosterona. La infusión
central de un inhibidor de la AS o un bloqueador de MR atenúa marcadamente la
activación de genes tempranamente inmediatos (IEG) en las partes magnocelular
(neurosecretora) y parvocelular (presimpatitética) del NPV. Entonces, la
activación persistente del NPV depende
de la señal aldosterona/MR. Por otra parte, la señal aldosterona-MR
central juega un rol crítico en la
activación persistente de rutas angiotensinérgicas en el SNC y la
hipertensión arterial. Un incremento en la aldosterona plasmática puede
contribuir a la activación de MR en el OSF, mientras la aldosterona producida
localmente (posiblemente en neuronas magnocelulares en el NSO y/o NPV)
puede ser responsable de la activación de los MR en el NPV. Por otra parte, las
acciones periféricas de la Ang II plasmática juegan un rol esencialmente
amplificador de las acciones en el SNC. A mayor concentración plasmática de Ang
II, las acciones periféricas pueden ser
suficientes para causar severa hipertensión arterial.
Las acciones renales de la aldosterona son importantes para el
mantenimiento de la homeostasis del sodio y a menudo son consideradas claves
para el rol de la aldosterona en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca. En roedores con ingesta regular de sodio, la infusión s.c. de
aldosterona en tasas bajas, no solo
eleva la presión arterial sino que
cuando se combina con una alta ingesta de sal aumenta gradualmente la presión
arterial 20-30 mmHg por 2-3 semanas. Los estudios en ratas adrenalectomizadas demuestran niveles
hipotalámicos de aldosterona paralelos a los niveles plasmáticos. Por el
contrario, en ratas intactas, la aldosterona circulante penetra pobremente la
mayoría de áreas cerebrales protegidas por la BHE y la infusión crónica de
aldosterona causa solo un mínimo incremento en la aldosterona hipotalámica. Sin
embargo, la aldosterona circulante puede tener acceso rápidamente a neuronas en
núcleos cerebrales fuera de la BHE, como el OSF, que expresan MR y canales
epiteliales de sodio (ENaC). La aldosterona puede aumentar el incremento en Ca2+
intracelular inducida por Ang II en neuronas del OSF y, por consiguiente,
activar hacia abajo rutas angiotensinérgicas. Esto sugiere que la aldosterona
circulante, como la Ang II, activa rutas angiotensinérgicas involucradas en la
producción local de aldosterona. Estas rutas se proyectan del OSF al NPV.
En 1991, una sustancia “indistinguible de la
ouabaína” fue identificada por espectroscopía
de masa como un esteroide
cardiotónico endógeno en plasma humano.
Este descubrimiento fue validado por EM y resonancia magnética nuclear en plasma de bovinos, roedores y humanos. Las
glándulas adrenales son ricas en OE en humanos, roedores, y la OE plasmática es
extremadamente baja en ratas
adrenalectomizadas y pacientes con insuficiencia adrenal. Estos hallazgos
sugieren que en condiciones normales, las adrenales son la fuente primaria de la OE circulante. Adicionalmente, hay
evidencia de la biosíntesis local de OE en el cerebro. La extensión en la cual
la OE cerebral contribuye a los niveles
plasmáticos aún no ha sido determinado. La ruta biosintética de la OE no ha
sido establecida completamente. La OE, como la aldosterona, es derivada de la
progesterona, pero las etapas siguientes de la síntesis no son conocidas. El
incremento crónico en OE plasmática
activa múltiples rutas de señalización intracelular involucradas en la función
cardiaca y arterial. Las acciones de la OE en el SNC también juegan un rol
importante en esa función. En el SNC, la OE inicia estas acciones a través de
OCV del cerebro anterior. La hipertensión y la taquicardia pueden ser prevenidas con la infusión central
de anticuerpos contra ouabaína y puede ser revertida con bloqueo ganglionar agudo. Esto sugiere un rol
esencial de los efectos centrales de la OE que incrementan el tono simpático.
Más aún, la infusión central de un bloqueador de AT1R previene las
respuestas simpato-excitadora y presora de la infusión central y s.c. de ouabaína, lo cual indica que estas
respuestas de la ouabaína son mediadas por la activación de rutas
angiotensinérgicas dependientes de AT1R en el SNC. Dado que las
acciones de la OE parecen ser dependientes de glía, y los componentes del SRA
también están presentes en las glías, esta interacción puede ocurrir en las
glías más que en las neuronas. Entonces, la OE puede incrementar la liberación
de Ang II por células gliales, actuando sobre AT1R en glías y/o
neuronas.
La señal aldosterona-MR central es necesaria
para las acciones de la Ang II central o Ang II periférica. La liberación de
hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis podría ser el enlace entre
las rutas cerebrales y la secreción de aldosterona, glucocorticoides y OE por la corteza adrenal. Sin embargo, la
ACTH tiende a elevar la aldosterona plasmática solo transitoriamente y por lo
tanto es poco probable que sea un intermediario para las acciones crónicas de
la Ang II del SNC. Los mecanismos alternativos incluyen el aumento de impulsos
nerviosos simpáticos en las adrenales, el incremento en vasopresina
plasmática o los efectos adrenocorticales
directos de la OE que estimulan la secreción de aldosterona. El mecanismo
estimulador de la OE depende de su capacidad para aumentar el Ca2+
intracelular, aumentar la liberación de
renina por las células y, en presencia de angiotensinógeno, formar localmente altos niveles de Ang II. En
conjunto, estos datos son consistentes con las siguientes interpretaciones: (1)
El cerebro, vía OE circulante, puede proporcionar un estímulo fisiológicamente
relevante a la zona glomerulosa de las adrenales. (2) La elevación de Ang II
cerebral aumenta la producción de OE en el SNC, aumenta la OE circulante y por
consiguiente estimula la secreción adrenal de aldosterona y glucocorticoides.
La consecuencia más evidente de la elevación crónica de Ang II cerebral en la rata es la hipertensión arterial con
niveles circulantes elevados de OE y aldosterona. Ahora bien, ¿están presentes
estas características humorales en los pacientes con hipertensión? Un estudio
reciente que involucra a 590 pacientes con hipertensión esencial leve a moderada no
tratada reporta niveles circulantes elevados de OE y aldosterona en
aproximadamente un tercio de los pacientes. Adicionalmente, es bien conocido
que los niveles circulantes elevados de OE y aldosterona ocurren en
aproximadamente 50% de los pacientes con adenomas suprarrenales productores de
aldosterona, pero no entre los pacientes
con hiperaldosteronismo debido a
hiperplasia adrenal bilateral. En los pacientes con adenoma suprarrenal
unilateral, la remoción de la glándula enferma normaliza los niveles circulantes
de OE y aldosterona y la presión arterial. Esto sugiere que en estos pacientes,
la elevación de OE se origina primariamente en las glándulas adrenales y que la
co-elevación de OE y aldosterona es suficiente para disparar la hipertensión. Más
aún, como se mencionó anteriormente, la
OE y la aldosterona circulantes tienen acciones que activan las rutas Ang II en
el cerebro y el bloqueo central de
alguno de estos agentes previene la hipertensión. Esto implica que el SNC está
posicionado como un componente crítico entre la hiperfunción
adrenocortical y la hipertensión
arterial aún en pacientes con adenoma adrenal que produce hiperaldosteronismo.
La OE a través de los receptores α2
y α3 bomba Na+ inhibe bombas de Na+ cardiacas
y aumenta la concentración intracelular de Na+ promoviendo, por
tanto, la ganancia neta de Ca2+
y aumentando la señal Ca2+ cardiaca y la contracción (efecto
inotrópico positivo). Mecanismos similares son responsables de los efectos
vasotónicos de la OE en las arterias.
Esta acción, conjuntamente con el incremento en la actividad simpática, puede
contribuir a elevar la resistencia
vascular periférica que es una característica de la hipertensión arterial.
Adicionalmente, las acciones crónicas tejido-específicas de la OE involucran la
activación de cascadas de proteínas quinasas. En las arterias, por ejemplo, la
regulación hacia arriba inducida por OE del intercambiador Na/Ca-1, la bomba de
Ca2+ del retículo sarcoplasmico-2 (SERCA2) y varios canales
permeables a Ca2+ promueve entrada de Ca2+,
vasoconstricción e hipertensión. Por otra parte, el sistema endocrino OE-α2
bomba Na+ contribuye a la hipertrofia cardiaca.
En conclusión, las acciones del SRA a nivel
renal, cardiaco y vascular juegan un rol importante en el mantenimiento a corto
y largo plazo de la homeostasis
cardiovascular y el equilibrio de electrolitos. La Ang II, la aldosterona y la
OE (primariamente vía OCV como el OSF) activan rutas angiotensinérgicas en el
SNC involucradas en la regulación cardiovascular. La señal AT1R-ROS
es el disparador primario de la
activación neuronal en estas rutas. El
bloqueo de la señal AT1R–ROS central
normaliza la actividad de rutas periféricas y mantiene la regulación y
función fisiológicas. Las neurohormonas Ang II, aldosterona y OE, producidas localmente en el SNC,
ejercen poderosos efectos en rutas claves del SNC involucradas en el control a
largo plazo de la función simpática y la homeostasis cardiovascular.
Fuente: Leenen
FNH et al (2017). Update on angiotensin II: new endocrine connections between
the brain, adrenal glands and the cardiovascular system. Endocrine Connections
6: R-131-R145.
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