Conexiones endocrinas entre cerebro y sistema cardiovascular

   El paradigma clásico  del rol del sistema nervioso central (SNC) en la regulación  de la homeostasis cardiovascular  se focaliza  en la importancia crítica  del SNC  en el control agudo, a corto plazo. En este paradigma, una variedad de reflejos envían información aferente al cerebro y controlan el tráfico nervioso simpático hacia arterias, venas, corazón y riñones. Estos reflejos  y la actividad simpática tienen un rol limitado en la regulación crónica de la homeostasis  cardiovascular y no están involucrados  en el “setpoint” de la presión arterial. Sin embargo, en las últimas dos décadas, este concepto ha sido sometido a revisión y, en la actualidad, se considera que las aferentes endocrinas y las conexiones eferentes hacia -y desde- el cerebro pueden jugar rol en el control a largo plazo de la circulación en, por ejemplo, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial. En este contexto, la angiotensina II (AngII), la aldosterona  y la ouabaína endógena (OE) no son simples hormonas circulantes que actúan sobre el SNC sino que también son neurohormonas paracrinas producidas localmente en el SNC que ejercen poderosos efectos en rutas claves del SNC involucradas en el control a largo plazo de la función simpática y neuroendocrina y la regulación  de la homeostasis cardiovascular.

   La vida diaria depende críticamente de la regulación segundo a segundo del SNC  sobre el tráfico de impulsos nerviosos simpáticos y parasimpáticos al corazón y las arterias. Después de la liberación en la hendidura sináptica,  neurotransmisores como glutamato y GABA se unen a receptores ionotrópicos activados por ligandos, los cuales cambian su conformación y abren sus canales iónicos en menos de un milisegundo. Las corrientes iónicas resultantes pueden iniciar la despolarización de la membrana celular y generar potenciales de acción de alta velocidad  a lo largo del axón, así como también la posterior repolarización de la membrana. Una variedad de mecanismos puede influir en la efectividad de esta trasmisión sináptica rápida. Por ejemplo, la cantidad de neurotransmisor liberado por el terminal pre-sináptico en respuesta a un potencial de acción  puede ser modulada. También, la respuesta de la neurona post-sináptica a una cantidad dada de neurotransmisor puede ser alterada por cambios en el número de receptores  y/o la actividad  de rutas de señalización intracelular. En general, la actividad del sistema nervioso autónomo regresa rápidamente a su “setpoint” debido a mecanismos amortiguadores  como los baroreflejos arteriales.

   Por el contrario, las rutas de acción lenta del SNC involucran la transducción de señales  de segundos a minutos. En el caso de las rutas angiotensinérgicas, la Ang II liberada en la hendidura sináptica se une  a receptores angiotensina tipo 1 (AT₁R); esto estimula una ruta de señalización  dependiente de proteína G, activa NADPH oxidasas e incrementa especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. El incremento de ROS, a través de la alteración de la expresión de genes  y otros mecanismos, provoca la activación de neuronas pre-simpáticas que se proyectan a la columna intermediolateral de células en la médula espinal. Las rutas angiotensinérgicas se originan en neuronas de órganos circunventriculares (OCV) en el cerebro anterior como el órgano subfornical (OSF) y el órgano vasculoso  de la lámina terminal (OVLT).   Estos OCV están localizados fuera de la barrera hematoencefálica (BHE) y se proyectan al núcleo paraventricular (NPV) en el hipotálamo y la médula ventrolateral rostral  (MVLR) en el tallo cerebral. Los cuerpos celulares y los terminales axónicos de las neuronas que contiene Ang II están presentes en estos núcleos reguladores cardiovasculares y los AT₁R se encuentran en terminales pre y post-sinápticos en estos núcleos. El sistema Ang II/AT₁R, además de acciones neuronales directas,  también puede activar microglias para  generar  citoquinas pro-inflamatorias, lo cual en núcleos como el NPV contribuye  a la producción de ROS y regula hacia abajo las respuestas simpato-excitadoras y presoras.

   La renina activa  es casi indetectable en el cerebro. Estudios recientes reportan que la prorenina se une  a receptores de prorenina (PRR) en la membrana y juega un rol importante  en la producción local de Ang II en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas como  hipertensión arterial. Una vez liberada en la hendidura sináptica, la Ang II (Ang 1-8) puede unirse directamente al AT₁R, pero en el cerebro, la Ang III ((Ang 2-8) parece ser que actúa como el agonista primario de AT₁R. Por otra parte, una alta actividad de la aminopeptidasa A (APA) ha sido detectada en núcleos del hipotálamo y el tallo cerebral, y la Ang III generada a partir de la Ang II por la APA puede actuar como el principal agonista AT₁R del sistema renina-angiotensina (SRA) del cerebro. 

   Varios grupos de investigadores han demostrado la presencia en el hipotálamo de un factor similar a la oubaina. La aldosterona vía receptor mineralocorticoide (MR), por acción local o a través de la hipófisis,  incrementa la liberación en la circulación de este factor por neuronas magnocelulares del NPV y el núcleo supraóptico (NSO). Este factor cerebral parece ser idéntico a la OE plasmática. En el cerebro, la isoforma α₃ sensible a ouabaína de la Na⁺, K⁺-ATPasa es expresada altamente  en neuronas y la isoforma α₂ también sensible a ouabaína es la isoforma en glías. La evidencia reciente sugiere que en el SNC la ouabaína u OE puede actuar  principalmente  sobre las glías más que sobre las neuronas.

   La aldosterona, a través de rutas neuromoduladoras lentas, incrementa la expresión de enzima convertasa (ACE), AT₁R y subunidades de NADPH oxidasa y eleva los niveles intracelulares  superóxido y la entrada de Ca²⁺. La aldosterona puede, por lo tanto, aumentar la liberación  de Ang II y la señal AT₁R en, por ejemplo, OSF y NPV. Consistente con este concepto, la infusión central de aldosterona u ouabaína causa un incremento gradual  en la actividad nerviosa simpática, la presión arterial y la frecuencia cardiaca que puede ser prevenido  con la infusión central de un bloqueador de AT₁R. Adicionalmente, la infusión central  de Ang II en una tasa baja (no efectiva  cuando es infundida periféricamente) incrementa 2-3 veces los niveles de  aldosterona en el hipotálamo, este incremento puede ser prevenido con la infusión central  de un inhibidor de la aldosterona sintetasa (AS). Más aún, cuando se combina con la infusión central  de un inhibidor de AS o un bloqueador de MR, la infusión central de Ang II solo causa un incremento transitorio  de la presión arterial  pero no hipertensión persistente.  En conjunto, estos hallazgos sugieren que la aldosterona producida localmente en el SNC, actúa sobre los MR en, por ejemplo, el NSO o el NPV, y vía mecanismos neuromoduladoraes  causa activación persistente  de rutas angiotensinérgicas simpato-humorales.

   La Ang II circulante incrementa la relación AT₁R/ROS en el OSF seguida por la activación AT₁R/ROS en el NPV, presumiblemente por Ang II producida localmente. La activación de esta ruta angiotensinérgica parece ser esencial para la hipertensión arterial inducida por la Ang II circulante. La activación persistente de AT₁R/ROS en el SNC por la Ang II plasmática también parece depender  de la estimulación  de la ruta neuromoduladora aldosterona-MR-OE. La elevación de la Ang II plasmática por una infusión s.c. incrementa la expresión de AS y los niveles de aldosterona en el hipotálamo. La infusión central  de un inhibidor de la AS previene este incremento en la aldosterona hipotalámica sin afectar el incremento en aldosterona plasmática inducido por Ang II. Esto implica que la Ang II plasmática incrementa la producción local de aldosterona. La infusión central  de un inhibidor de la AS  o un bloqueador de MR atenúa marcadamente la activación de genes tempranamente inmediatos (IEG) en las partes magnocelular (neurosecretora) y parvocelular (presimpatitética) del NPV. Entonces, la activación persistente del NPV depende  de la señal aldosterona/MR. Por otra parte, la señal aldosterona-MR central juega un rol crítico  en la activación persistente de rutas angiotensinérgicas en el SNC   y la  hipertensión arterial. Un incremento en la aldosterona plasmática puede contribuir a la activación de MR en el OSF, mientras la aldosterona producida localmente (posiblemente en neuronas magnocelulares en el NSO y/o NPV) puede  ser responsable  de la activación  de los MR en el NPV. Por otra parte, las acciones periféricas de la Ang II plasmática juegan un rol esencialmente amplificador de las acciones en el SNC. A mayor concentración plasmática de Ang II, las acciones periféricas  pueden ser suficientes para causar severa hipertensión arterial.

   Las acciones renales  de la aldosterona son importantes para el mantenimiento de la homeostasis del sodio y a menudo son consideradas claves para el rol de la aldosterona en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. En roedores con ingesta regular de sodio, la infusión s.c. de aldosterona  en tasas bajas, no solo eleva la presión arterial  sino que cuando se combina con una alta ingesta de sal aumenta gradualmente la presión arterial 20-30 mmHg por 2-3 semanas. Los estudios en ratas  adrenalectomizadas demuestran niveles hipotalámicos de aldosterona paralelos a los niveles plasmáticos. Por el contrario, en ratas intactas, la aldosterona circulante penetra pobremente la mayoría de áreas cerebrales protegidas por la BHE y la infusión crónica de aldosterona causa solo un mínimo incremento en la aldosterona hipotalámica. Sin embargo, la aldosterona circulante puede tener acceso rápidamente a neuronas en núcleos cerebrales fuera de la BHE, como el OSF, que expresan MR y canales epiteliales de sodio (ENaC). La aldosterona puede aumentar el incremento en Ca²⁺ intracelular inducida por Ang II en neuronas del OSF y, por consiguiente, activar hacia abajo rutas angiotensinérgicas. Esto sugiere que la aldosterona circulante, como la Ang II, activa rutas angiotensinérgicas involucradas en la producción local de aldosterona. Estas rutas se proyectan del  OSF al NPV.

   En 1991, una sustancia “indistinguible de la ouabaína” fue identificada por espectroscopía  de masa  como un esteroide cardiotónico endógeno  en plasma humano. Este descubrimiento  fue validado  por EM y resonancia magnética nuclear  en plasma de bovinos, roedores y humanos. Las glándulas adrenales son ricas en OE en humanos, roedores, y la OE plasmática es extremadamente baja  en ratas adrenalectomizadas y pacientes con insuficiencia adrenal. Estos hallazgos sugieren que en condiciones normales, las adrenales son la fuente primaria  de la OE circulante. Adicionalmente, hay evidencia de la biosíntesis local de OE en el cerebro. La extensión en la cual la OE cerebral  contribuye a los niveles plasmáticos aún no ha sido determinado. La ruta biosintética de la OE no ha sido establecida completamente. La OE, como la aldosterona, es derivada de la progesterona, pero las etapas siguientes de la síntesis no son conocidas. El incremento crónico  en OE plasmática activa múltiples rutas de señalización intracelular involucradas en la función cardiaca y arterial. Las acciones de la OE en el SNC también juegan un rol importante en esa función. En el SNC, la OE inicia estas acciones a través de OCV del cerebro anterior. La hipertensión y la taquicardia  pueden ser prevenidas con la infusión central de anticuerpos contra ouabaína y puede ser revertida con  bloqueo ganglionar agudo. Esto sugiere un rol esencial de los efectos centrales de la OE que incrementan el tono simpático. Más aún, la infusión central de un bloqueador de AT₁R previene las respuestas simpato-excitadora y presora de la infusión central y s.c.  de ouabaína, lo cual indica que estas respuestas de la ouabaína son mediadas por la activación de rutas angiotensinérgicas dependientes de AT₁R en el SNC. Dado que las acciones de la OE parecen ser dependientes de glía, y los componentes del SRA también están presentes en las glías, esta interacción puede ocurrir en las glías más que en las neuronas. Entonces, la OE puede incrementar la liberación de Ang II por células gliales, actuando sobre AT₁R en glías y/o neuronas.

   La señal aldosterona-MR central es necesaria para las acciones de la Ang II central o Ang II periférica. La liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis podría ser el enlace entre las rutas cerebrales y la secreción de aldosterona, glucocorticoides  y OE por la corteza adrenal. Sin embargo, la ACTH tiende a elevar la aldosterona plasmática solo transitoriamente y por lo tanto es poco probable que sea un intermediario para las acciones crónicas de la Ang II del SNC. Los mecanismos alternativos incluyen el aumento de impulsos nerviosos simpáticos en las adrenales, el incremento en vasopresina plasmática  o los efectos adrenocorticales directos de la OE que estimulan la secreción de aldosterona. El mecanismo estimulador de la OE depende de su capacidad para aumentar el Ca²⁺ intracelular, aumentar la liberación  de renina por las células y, en presencia de angiotensinógeno,  formar localmente altos niveles de Ang II. En conjunto, estos datos son consistentes con las siguientes interpretaciones: (1) El cerebro, vía OE circulante, puede proporcionar un estímulo fisiológicamente relevante a la zona glomerulosa de las adrenales. (2) La elevación de Ang II cerebral aumenta la producción de OE en el SNC, aumenta la OE circulante y por consiguiente estimula la secreción adrenal de aldosterona y glucocorticoides.

   La consecuencia más evidente  de la elevación crónica  de Ang II cerebral  en la rata es la hipertensión arterial con niveles circulantes elevados de OE y aldosterona. Ahora bien, ¿están presentes estas características humorales en los pacientes con hipertensión? Un estudio reciente que involucra  a 590 pacientes  con hipertensión esencial leve a moderada no tratada reporta niveles circulantes elevados de OE y aldosterona en aproximadamente un tercio de los pacientes. Adicionalmente, es bien conocido que los niveles circulantes elevados de OE y aldosterona ocurren en aproximadamente 50% de los pacientes con adenomas suprarrenales productores de aldosterona, pero no entre los pacientes  con hiperaldosteronismo  debido a hiperplasia adrenal bilateral. En los pacientes con adenoma suprarrenal unilateral, la remoción de la glándula enferma normaliza los niveles circulantes de OE y aldosterona y la presión arterial. Esto sugiere que en estos pacientes, la elevación de OE se origina primariamente en las glándulas adrenales y que la co-elevación de OE y aldosterona es suficiente para disparar la hipertensión. Más aún, como se mencionó anteriormente,  la OE y la aldosterona circulantes tienen acciones que activan las rutas Ang II en el cerebro y el bloqueo central  de alguno de estos agentes previene la hipertensión. Esto implica que el SNC está posicionado como un componente crítico entre la hiperfunción adrenocortical  y la hipertensión arterial  aún en pacientes  con adenoma adrenal que produce hiperaldosteronismo.

   La OE a través de los receptores α₂ y α₃ bomba Na⁺ inhibe bombas de Na⁺ cardiacas y aumenta la concentración intracelular de Na⁺ promoviendo, por tanto, la ganancia neta de Ca²⁺  y aumentando la señal Ca²⁺ cardiaca y la contracción (efecto inotrópico positivo). Mecanismos similares son responsables de los efectos vasotónicos  de la OE en las arterias. Esta acción, conjuntamente con el incremento en la actividad simpática, puede contribuir  a elevar la resistencia vascular periférica que es una característica de la hipertensión arterial. Adicionalmente, las acciones crónicas tejido-específicas de la OE involucran la activación de cascadas de proteínas quinasas. En las arterias, por ejemplo, la regulación hacia arriba inducida por OE del intercambiador Na/Ca-1, la bomba de Ca²⁺ del retículo sarcoplasmico-2 (SERCA2) y varios canales permeables a Ca²⁺ promueve entrada de Ca²⁺, vasoconstricción e hipertensión. Por otra parte, el sistema endocrino OE-α₂ bomba Na⁺ contribuye a la hipertrofia cardiaca.

   En conclusión, las acciones del SRA a nivel renal, cardiaco y vascular juegan un rol importante en el mantenimiento a corto y largo plazo  de la homeostasis cardiovascular y el equilibrio de electrolitos. La Ang II, la aldosterona y la OE (primariamente vía OCV como el OSF) activan rutas angiotensinérgicas en el SNC involucradas en la regulación cardiovascular. La señal AT₁R-ROS es el disparador primario  de la activación neuronal  en estas rutas. El bloqueo de la señal AT₁R–ROS central  normaliza la actividad de rutas periféricas y mantiene la regulación y función fisiológicas. Las neurohormonas Ang II, aldosterona  y OE, producidas localmente en el SNC, ejercen poderosos efectos en rutas claves del SNC involucradas en el control a largo plazo de la función simpática y la homeostasis cardiovascular.

Fuente: Leenen FNH et al (2017). Update on angiotensin II: new endocrine connections between the brain, adrenal glands and the cardiovascular system. Endocrine Connections 6: R-131-R145.