Oxitocina, estrés e ingesta de alimentos

La oxitocina es un nonapéptido sintetizado principalmente en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular y, en parte, en el núcleo del lecho de la estría terminal. Las neuronas parvocelulares que sintetizan oxitocina proyectan sus axones a varias regiones del sistema nervioso central, incluyendo la médula espinal, el complejo dorsal del vago, el núcleo del tracto solitario, la médula rostral ventral, el área tegmental ventral y el hipotálamo. Las neuronas magnocelulares que sintetizan oxitocina proyectan sus axones principalmente a la neurohipófisis, pero también extienden sus axones colaterales a algunas regiones cerebrales, incluyendo amígdala, septum lateral y núcleo de la extremidad horizontal de la banda diagonal. Los estímulos relacionados con la reproducción, incluyendo parto y lactancia, activan las neuronas magnocelulares que sintetizan oxitocina y facilitan su liberación por los terminales axónicos de la neurohipófisis en la circulación periférica. La oxitocina no solo es liberada por los terminales axónicos de la neurohipófisis, también por dendritas o somas de las neuronas magnocelulares en el hipotálamo o la amígdala medial. La oxitocina también es liberada por terminales axónicos en  regiones intracerebrales. La oxitocina tiene múltiples funciones mediadas principalmente por el receptor de oxitocina y posiblemente por el receptor de vasopresina.

   Los estímulos estresantes inducen respuestas de alarma estereotipadas, especialmente en el sistema neuroendocrino, sistema nervioso autónomo y en las conductas e influyen en las condiciones de salud de los humanos. Algunos estímulos estresantes, incluyendo estímulos nocivos, rechazo social e  inmovilización, así como también la administración de lipopolisacáridos e IL-1 activan neuronas que sintetizan oxitocina en el hipotálamo y facilitan su liberación en el plasma o en el cerebro. El ejercicio también facilita la liberación de oxitocina. La activación de neuronas oxitocina en respuesta al miedo es mediada, al menos en parte, por neuronas A2 noradrenérgica/péptido liberador de prolactina (PrRP) en el núcleo del tracto solitario en la médula oblongada y por neuronas de la amígdala medial, mientras la activación de neuronas oxitocina después de estímulos nocivos es mediada por neuronas A1 noradrenérgicas en la médula oblongada. Los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo reciben impulsos de las neuronas noradrenérgicas de la médula oblongada y también de neuronas de otras áreas relacionadas con el estrés incluyendo, amígdala, septum, núcleo del lecho de la estría terminal, hipotálamo dorsomedial, núcleo parabraquial y núcleos del rafe.

   La oxitocina modula las respuestas al estrés en el sistema neuroendocrino, el sistema nervioso autónomo, el sistema inmune y en las conductas. En animales de laboratorio y humanos, la oxitocina endógena  reduce la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la actividad simpática, atenúa la inflamación y reduce las conductas relacionadas con la ansiedad durante la exposición a estímulos estresantes. Las interacciones sociales mejoran la respuesta al estrés vía sensación de factores viscerales, táctiles, olfatorios, auditivos y visuales. La oxitocina está involucrada en la atenuación de la respuesta al estrés inducida por interacción social  (“amortiguación social”) en el sistema neuroendocrino y las conductas  de animales de laboratorio y humanos. Durante las interacciones sexuales, las neuronas oxitocina del hipotálamo son activadas en ratas machos y hembras. La oxitocina también tiene efectos analgésicos. Las neuronas oxitocina son activadas después de estímulos nocivos y la oxitocina actúa en múltiples sitios, incluyendo médula espinal y ganglios de la raíz dorsal, para inducir analgesia. Por otra parte, en algunas condiciones, la oxitocina tiene efectos ansiogénicos. Por ejemplo, en humanos, la administración de oxitocina potencia la respuesta después de la exposición a situaciones emocionales negativas. La oxitocina también induce emociones negativas a través del contagio emocional negativo. Los estados emocionales, especialmente las emociones negativas, pueden ser trasmitidos  entre los miembros de un grupo familiar. Esto es llamado contagio emocional y la oxitocina facilita este contagio.

   La oxitocina actúa principalmente sobre el receptor de oxitocina localizado en múltiples áreas cerebrales que modulan las respuestas al estrés, incluyendo corteza prefrontal, área límbica, hipotálamo y médula oblongada. Los estímulos estresantes activan neuronas que expresan receptor de oxitocina en varias regiones cerebrales. Por ejemplo, el estrés por rechazo social activa neuronas que expresan receptor de oxitocina en la corteza insular, la amígdala, el núcleo talámico paraventricular, el núcleo talámico intralaminar posterior y la parte ventrolateral del hipotálamo ventromedial, los cuales modulan respuestas al estrés autónomas o conductuales.

   La corteza prefrontal medial de roedores comprende tres partes: cíngulo anterior, corteza prefrontal prelímbica y corteza prefrontal infralímbica y coordina respuestas integrativas en los sistemas autónomo y conductual para adaptarse a ambientes estresantes. La activación del receptor de oxitocina en la corteza prefrontal medial tiene acciones ansiolíticas. La oxitocina activa interneuronas GABAergicas/proteína de unión del factor liberador de corticotropina (CRFBP), que expresan receptor de oxitocina en la corteza prefrontal medial, para inducir acciones ansiolíticas en ratones machos vía liberación de CRFBP, la cual suprime la activación de neuronas que expresan el receptor de CRF 1 (CRFR1). En humanos, la administración intranasal de oxitocina incrementa la actividad de la corteza prefrontal y la conectividad funcional de la corteza prefrontal con la corteza del cíngulo posterior y el precuneus, para disminuir la actividad de la amígdala. La oxitocina también induce acciones ansiolíticas evocando la conducta de consolación vía receptor de oxitocina en el cíngulo anterior. La consolación reduce la conducta relacionada con la ansiedad y la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

   El receptor de oxitocina en el núcleo accumbens es regulado al alza a través de una regulación epigenética que involucra un incremento en la acetilación de histonas en la región promotora del gen del receptor de oxitocina. Esta regulación al alza facilita la formación de pareja en machos y hembras. La separación de la pareja reduce la síntesis de oxitocina en el hipotálamo y la expresión de receptor de oxitocina en el núcleo accumbens. La activación del CRFR2 en el núcleo accumbens suprime la liberación local de oxitocina. La separación de la pareja incrementa la señal CRFR2 y reduce la transmisión oxitocina en el núcleo accumbens, lo cual resulta en una conducta similar a depresión.

   El receptor de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo también está involucrado en las acciones de  amortiguación de las respuestas  conductuales y neuroendocrinas en hembras. La activación de neuronas GABAergicas está involucrada en las acciones inhibidoras de la oxitocina sobre las conductas relacionadas con la ansiedad y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Por otra parte, la oxitocina reduce la frecuencia de la corriente postsináptica excitadora en algunas neuronas CRH de ratón. Estos hallazgos sugieren que la oxitocina suprime presinápticamente la actividad de las neuronas CRH hipotalámicas.

   La activación del receptor de oxitocina en el septum lateral aumenta la memoria social de las interacciones sociales positivas o negativas y como resultado facilita o reduce respuestas conductuales en ratones. Por otra parte, en ratones, el receptor de oxitocina en el septum lateral, en ciertas condiciones,  tiene acciones conductualmente ansiolíticas que no pueden ser explicadas por la acción facilitadora de la oxitocina sobre la memoria social.

   Varios estudios demuestran que la administración de oxitocina reduce la actividad de la amígdala en respuesta a estímulos sociales y, como resultado, reduce la ansiedad en humanos. La oxitocina en la amígdala basolateral está involucrada en la discriminación de aprendizaje, la oxitocina generalmente facilita el procesamiento de información de señales salientes. Por otra parte, la administración de oxitocina en la amígdala central reduce la conducta relacionada con la ansiedad en ratas hembras. La oxitocina en la amígdala central está involucrada en la expresión de la respuesta al miedo y en la adquisición del aprendizaje del miedo. Las neuronas GABAergicas que expresan receptor de oxitocina en la parte lateral de la amígdala central que inervan neuronas de la división medial  juegan un rol importante en el cambio entre respuestas activas y pasivas ante una amenaza inminente. El bloqueo del receptor de oxitocina en la amígdala central reduce la conducta de escape activo e incrementa la conducta pasiva, mientras la activación del receptor de oxitocina incrementa el rendimiento de escape activo y reduce la conducta pasiva en ratas.

   El receptor de oxitocina en el núcleo del lecho de la estría terminal facilita la discriminación entre señales de amenaza y seguridad y también incrementa el tiempo para la interacción social. Por otra parte, las neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe expresan el receptor de oxitocina, el cual una vez activado facilita la liberación de serotonina. La oxitocina reduce la conducta relacionada con la ansiedad vía facilitación de liberación de serotonina.

   La ingesta de alimentos o la distensión gástrica activan neuronas oxitocina en el hipotálamo y facilitan la liberación de oxitocina, mientras el ayuno reduce la síntesis de oxitocina. Los ingredientes de los alimentos son importantes para la activación de las neuronas oxitocina. Por ejemplo, la administración oral de sucrosa y la ingesta de leche condensada azucarada activan neuronas oxitocina en el hipotálamo. Aunque los mecanismos para esta activación selectiva por macronutrientes no están claros, el factor de crecimiento de fibroblasto 21 (FGF21) podría estar involucrado. La ingesta de sucrosa libera FGF21 en el hígado de roedores y humanos. Por otra parte, la proteína β-kloto, co-receptor del FGF21, es expresada en las neuronas oxitocina del hipotálamo. Entonces, el FGF21 puede contribuir a la activación de neuronas oxitocina después de la ingesta de sucrosa. La activación de neuronas oxitocina después de la ingesta de alimento es mediada, al menos en parte, por las proyecciones noradrenérgicas A2 que llegan al hipotálamo, especialmente una subpoblación de neuronas A2 que expresan PrRP en el núcleo del tracto solitario. Las neuronas PrRP/noradrenérgicas son estimuladas por la activación del receptor de colecistoquinina (CCK) 1 en las neuronas aferentes de los nervios vagos gástricos. En efecto, no solo la CCK, sino también otros factores anorexigénicos liberados después de la ingesta de alimento activan neuronas oxitocina. Por ejemplo, las neuronas oxitocina del núcleo supraóptico expresan glucoquinasa y receptor de insulina. Las neuronas oxitocina también son activadas por leptina en ratas. La administración central o periférica de péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) activa neuronas oxitocina del núcleo supraóptico o núcleo paraventricular. La hormona estimulante de melanocitos (MSH) α facilita la liberación dendrítica de oxitocina, pero disminuye la actividad eléctrica de neuronas oxitocina en ratas. El tratamiento con estrógenos también incrementa la liberación de oxitocina e induce anorexia en ratas. La oxitocina, por su parte, regula a la baja alguna sustancias anorexigénicas para inducir anorexia, incluyendo CCK, leptina, α-nesfatina-1, α-MSH y estrógenos.

   De acuerdo con el concepto que las neuronas oxitocina son activadas después de la ingesta de alimento, la grelina, una hormona orexigénica liberada durante el ayuno, hiperpolariza la mayoría de neuronas oxitocina en el hipotálamo. La relaxina 3, un péptido orexigénico involucrado en la  hipofagia inducida por estrés, inhibe neuronas oxitocina en el hipotálamo en ratas. La sensibilidad de las neuronas oxitocina en respuesta a la ingesta de alimento puede ser diferente en períodos de luz y oscuridad. Sin embargo, los porcentajes de neuronas oxitocina activadas por re-alimentación son similares durante la noche y el día, aunque la cantidad de alimento ingerido durante la noche es mayor que durante el día, lo cual es consistente con el concepto que las neuronas oxitocina son sensibles a la ingesta de alimento en el día, cuando la dicha ingesta es menor.

   La oxitocina tiene acciones anorexigénicas. La administración de oxitocina reduce la ingesta de alimentos en animales de laboratorio y humanos. El efecto anorexigénico de la oxitocina es más fuerte en roedores con obesidad inducida por dieta. La deficiencia de receptor de oxitocina incrementa el tamaño de la comida, lo cual sugiere que la oxitocina liberada por la ingesta de alimento juega un rol esencial para la terminación de cada comida. La oxitocina endógena suprime la ingesta de un macronutriente específico, particularmente carbohidratos. La oxitocina reduce la preferencia por los carbohidratos pero no por las grasas. Sin embargo, en ciertas condiciones, la oxitocina incrementa la ingesta de alimento. Por ejemplo, la oxitocina incrementa la ingesta de alimento en ratas embarazadas. La oxitocina también incrementa la ingesta de alimento bajo condiciones estresantes atenuando la anorexia inducida por estrés. La oxitocina endógena contribuye a la terminación de cada comida, aunque las neuronas oxitocina no están localizadas en la ruta principal del control de la ingesta de alimento. Las neuronas oxitocina magnocelulares expresan el receptor melanocortina 4 en ratas y reciben regulación por α-MSH.

   La oxitocina no solo termina la ingesta de alimento, sino que también afecta el metabolismo del cuerpo. La activación de neuronas oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo incrementa el consumo de oxígeno en ratones. La destrucción de neuronas oxitocina y la deficiencia de receptor de oxitocina en ratones, reduce el consumo de energía y la termogénesis en ambientes fríos. La oxitocina también actúa periféricamente para controlar la homeostasis metabólica. La oxitocina incrementa la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo, la gluconeogénesis hepática, la secreción de insulina por el páncreas y la lipólisis. Estas acciones metabólicas de la oxitocina mejoran la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de lípidos. Por otra parte, en ratas y ratones, la oxitocina contribuye al apetito sexual postprandial, la natriuresis y la inhibición de la ingesta de sodio y alcohol.

   La ingesta de alimentos es controlada principalmente por dos sistemas que se superponen anatómicamente y funcionalmente: un proceso homeostático o metabólico y un proceso relacionado con la recompensa. El proceso homeostático es controlado  por señales relacionadas con el estatus nutricional o el estatus de reserva energética como las señales de los péptidos catabólicos leptina e insulina y la hormona anabólica grelina. El proceso relacionado con la recompensa está asociado con la hedonia (placer, “afición” por el alimento). La ingesta de alimentos también es modulada por procesos emocionales relacionado con el estrés y por proceso cognitivos. El sistema oxitocina-receptor de oxitocina está involucrado en todos estos procesos. El receptor de oxitocina está localizado en el sistema homeostático incluyendo los núcleos hipotalámicos  arqueado, paraventricular, dorsomedial, ventromedial y lateral; el complejo dorsal del vago y el núcleo parabraquial. En el sistema relacionado con la recompensa, el receptor de oxitocina es expresado en el área tegmental ventral, el núcleo accumbens y el pallidum ventral. En los sistemas que procesan emociones, el receptor de oxitocina se localiza en la amígdala, el septum lateral, el núcleo del lecho de la estría terminal, el hipotálamo ventromedial y los núcleos del rafe; así como en sistemas cognitivos, incluyendo corteza prefrontal, cíngulo anterior y corteza insular. La oxitocina actúa sobre los sistemas homeostáticos incluyendo el núcleo arqueado del hipotálamo y el complejo dorsal del vago para terminar la ingesta de alimentos; sobre los sistemas recompensa incluyendo el área tegmental ventral y el núcleo accumbens para reducir la recompensa de alimento y sobre los sistemas cognitivos incluyendo la corteza prefrontal para facilitar el control cognitivo de la ingesta de alimentos.

   Las respuestas al estrés son influenciadas por el estatus metabólico del cuerpo. La información metabólica es trasmitida vía neural u hormonal al hipotálamo, el cual controla el metabolismo corporal y las respuestas al estrés. El ayuno reduce las conductas relacionadas con la ansiedad. La reducción de la ansiedad o el miedo contribuye a la inducción de conductas proactivas durante un estado de balance energético negativo. Por otra parte, el estrés percibido y la liberación de glucocorticoides son reducidos después de la ingesta aguda de un alimento rico en carbohidratos. Los estímulos estresantes modulan la ingesta de alimentos y el gasto de energía. En condiciones de estrés, la ingesta de alimento es suprimida y el gasto de energía aumenta como resultado del elevado tono simpático, provocando un balance energético negativo. Sin embargo, en algunas condiciones estresantes, son inducidas hiperfagia y/o hipotermia, lo cual resulta en balance energético positivo. En humanos, el incremento en el estrés percibido está asociado con un aumento en la ingesta de alimentos ricos en grasas/carbohidratos y obesidad visceral. Las hormonas relacionadas con el estrés, CRH y glucocorticoides, así como también la grelina, están involucradas en los efectos del estrés sobre la ingesta de alimentos. Las neuronas CRH inducen preferencia por una dieta rica en carbohidratos en ratones. La administración de glucocorticoides incrementa la ingesta de alimentos, especialmente la ingesta de carbohidratos y proteínas en humanos, posiblemente a través de la activación del sistema recompensa. La grelina está involucrada en la hiperfagia inducida por estrés.

   La oxitocina juega un rol en las interacciones entre el estrés y la homeostasis metabólica, Los estímulos estresantes y la ingesta de alimentos activan neuronas que sintetizan oxitocina, las cuales modulan las respuestas al estrés y la ingesta de alimentos activando sistemas cerebrales comunes, incluyendo los sistemas de homeostasis, recompensa, emoción y cognición. Es posible que la oxitocina contribuya a los cambios en la ingesta de alimentos inducidos por el estrés y la atenuación de las respuestas al estrés inducidas por la ingesta de alimentos. Los pacientes con desórdenes de la alimentación frecuentemente muestran disfunciones emocionales y sociales, las cuales inducen situaciones estresantes y exacerban los síntomas de los desórdenes de la alimentación. La oxitocina modula la actividad de regiones cerebrales relacionadas con la cognición en humanos. La oxitocina puede actuar sobre la corteza prefrontal para modular funciones ejecutivas, reducir la rigidez cognitiva y suprimir la impulsividad, lo cual está asociado con la ingesta de alimentos apetitosos y la obesidad en humanos. Estos datos sugieren que la oxitocina reduce las respuestas al estrés a través del mejoramiento de las funciones cognitivas. La oxitocina no solo controla las respuestas al estrés y la ingesta de alimentos, sino también las conductas sociales. Varias hipótesis han sido propuestas para explicar las acciones de la oxitocina de una manera integrativa. Los estudios sobre el rol de la oxitocina en las conductas relacionadas con la reproducción en animales de laboratorio y humanos indican que requieren funciones cognitivas superiores, lo cual ha dado lugar a la hipótesis prosocial que señala que la oxitocina facilita las conductas prosociales en general. El receptor de oxitocina está localizado en varios sitios cerebrales y la oxitocina tiene múltiples acciones para una decisión apropiada, dependiendo del ambiente social.

   En conclusión, la reproducción, la ingesta de alimentos, las respuestas al estrés y las conductas sociales están asociadas una con otra y la oxitocina modula estas funciones de una manera integrativa para inducir conductas activas y adaptativas. Las neuronas que sintetizan oxitocina en el hipotálamo son activadas por  estímulos estresantes y la ingesta de alimentos. El receptor de oxitocina está localizado en varias regiones cerebrales, incluyendo corteza cerebral, regiones relacionadas con la recompensa, áreas relacionadas con el estrés, núcleos del hipotálamo que controlan la homeostasis y el complejo dorsal del vago. La oxitocina afecta las respuestas conductuales y neuroendocrinas del  estrés y termina la ingesta de alimentos actuando sobre el sistema metabólico u homeostático, controlando procesos emocionales, reduciendo la recompensa de la ingesta de alimentos y  modulando procesos cognitivos. La oxitocina también juega un rol en las acciones interactivas entre el estrés y la ingesta de alimentos.

Fuente: Onaka T, Takayanagi G (2019). Role of oxitocin in the control of stress and food intake. Journal of Neuroendocrinology 31: 1-20.