Macrófagos y tejido adiposo

El tejido adiposo blanco (TAB) es metabólicamente muy activo y modifica significativamente el metabolismo sistémico regulando el almacenamiento y la liberación de lípidos. Los ácidos grasos libres sirven como fuente de combustible durante los períodos de  alta demanda de energía, como ejercicio, exposición al frío y respuestas inmunes. La desregulación de la liberación de ácidos grasos contribuye a las dislipidemias, resultando depósitos ectópicos de grasas en varios órganos. La grasa ectópica a su vez altera la funcionalidad de los órganos, como se observa en muchas enfermedades metabólicas. El TAB, además de ácidos grasos, también libera otros metabolitos (por ejemplo, lactato) y adipoquinas (por ejemplo, leptina y adiponectina). Por otra parte, la actividad mitocondrial impacta la capacidad de almacenamiento de lípidos y la función secretora. Los estudios clínicos reportan la fuerte asociación entre la disminución del contenido mitocondrial y el consumo de oxígeno de los adipocitos/TAB, lo cual es particularmente evidente durante complicaciones metabólicas como resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedades cardiovasculares. Una característica durante el desarrollo de los desórdenes metabólicos asociados con la obesidad es la inflamación de bajo grado crónica del TAB. Aunque la inflamación asociada a la obesidad y la infiltración de macrófagos afectan muchos tejidos (hígado, músculo, cerebro y páncreas), la infiltración en el TAB es considerablemente alta. Varios estudios sugieren que la inflamación asociada a la obesidad del TAB humano compromete la función mitocondrial.

   Los macrófagos de tejido adiposo (MTA) también residen el TAB de individuos delgados y sanos, lo que sugiere un rol fisiológico de los MTA. Algunos procesos inflamatorios parecen ser importantes para la expansión saludable del TAB. Las citoquinas y quimioquinas secretadas por los MTA actúan de manera autocrina y paracrina en el control de la respuesta inflamatoria de otras células inmunes  y el metabolismo de adipocitos adyacentes. Los estudios en ratones sugieren que la secreción de factores por los MTA aumenta el metabolismo de los adipocitos durante el frío, el estrés y el ejercicio, lo cual es conocido como “marronización” del TAB. La mayoría de estudios apoyan un rol de los MTA en el metabolismo energético de los adipocitos, en particular controlando la función mitocondrial. Hay evidencia que los MTA aumentan o suprimen la función mitocondrial en el TAB.

   Los MTA son numéricamente el tipo dominante de células inmunes en el TAB humano y la obesidad aumenta su número en el TAB, lo cual contribuye al desbalance inmune relacionado con la obesidad. La excesiva ingesta de energía (sobre nutrición) induce un incremento en la infiltración de MTA en el TAB de individuos obesos, causando hipertrofia de adipocitos e hipoxia, lo cual eventualmente provocará disfunción de los adipocitos, muerte celular y fibrosis. Este escenario es acompañado por altos niveles de citoquinas quimioatrayentes como la quimioquina ligando 2 (CCL2/MCP-1), quimioquina ligando 3 (CCL3/MIP1a) y otras. Estas citoquinas proporcionan un gradiente quimiotáctico que atrae monocitos al TAB. En el TAB, los monocitos aumentan el gradiente quimiotáctico secretando sus propias quimioquinas, lo cual atrae macrófagos adicionales y acelera el proceso inflamatorio. Entre los individuos delgados y obesos no solo cambia el número de macrófagos, sino también la localización. En el TAB de individuos delgados, los MTA se localizan en los espacios intersticiales, contrastando con la acumulación local de MTA en las llamadas “estructuras como corona” alrededor de adipocitos muertos, apoptóticos y/o áreas fibrosas del TAB de individuos obesos. Los estudios en ratones indican que el incremento en el contenido de macrófagos en el TAB de individuos obesos presumiblemente resulta de varios procesos: alta tasa de reclutamiento/infiltración de monocitos, proliferación de monocitos residentes en el TAB y menor tasa de emigración de MTA fuera del TAB.

   Los MTA ejercen distintos roles fisiológicos y efectos beneficiosos en la homeostasis del TAB,  por ejemplo el almacenamiento saludable de lípidos, y, por tanto, previenen el almacenamiento ectópico de lípidos en otros órganos. Los MTA son células dinámicas que rápidamente adaptan su fenotipo y metabolismo a ambientes cambiantes como el ayuno y la sobre nutrición. Por otra parte, las señales anti y pro-inflamatorias están involucradas en la homeostasis del TAB. La expansión sana del TAB es afectada por la eliminación de MTA residentes  (anti-inflamatorios M2) o la reducción de señales pro-inflamatorias en el TAB. La función de los MTA también ha sido implicada en la adaptación al frío y el ejercicio en ratones. Los macrófagos activados parecen ser parte de una cascada de señalización que contribuye a la marronización inducida ´por frío y el reclutamiento de adipocitos beige en el TAB subcutáneo.

   Uno de los primeros estudios sobre los MTA propuso un cambio de fenotipo durante la obesidad: mientras los MTA similares a M2 residentes dominan en el TAB de individuos delgados, los MTA pro-inflamatorios (M1) dominan en el TAB de individuos obesos. El TAB de individuos obesos tiene niveles elevados de ácidos grasos y lipopolisacáridos (LPS), los cuales pueden activar la señal TLR4 y dirigir los macrófagos hacia el fenotipo pro-inflamatorio M1. Entonces, los MTA pueden asemejarse al fenotipo de macrófagos activados por LPS e IFNγ durante la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, esta clasificación simplificada de macrófagos anti- (M2) vs pro- (M1) inflamatorios no refleja la situación in vivo, donde hay un espectro de marcadores mixtos. En particular, durante la obesidad, los MTA no pueden ser clasificados usando el modelo dual M1/M2. Recientemente fue propuesta una nueva categoría de macrófagos, llamados macrófagos activados “metabólicamente”, los cuales pueden ser activados por el ambiente específico del TAB (hormonas y nutrientes).  El microambiente y/o la retención de larga duración de macrófagos en el TAB durante la obesidad, puede ser la causa del fenotipo único de MTA. Los datos sobre monocitos/macrófagos durante la obesidad revelan altas tasas de inmigración y bajas tasas de emigración en el TAB de individuos obesos, lo cual indica un mayor tiempo de exposición para los MTA en el microambiente del TAB durante la obesidad.

   La síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa (FO) es una función de las mitocondrias para proporcionar suficiente energía celular. Por tanto, las funciones del tejido adiposo que demandan energía como la señal endocrina y el almacenamiento de lípidos dependen de la adecuada actividad mitocondrial. Indirectamente, las mitocondrias también controlan los niveles de ácidos grasos libres (AGL) como consecuencia de la regulación del almacenamiento de lípidos. Las mitocondrias, además de la producción de ATP, también generan intermediarios metabólicos requeridos para la lipogénesis de novo. Por ejemplo, el complejo piruvato deshidrogenasa descarboxila piruvato a acetil-CoA y, por tanto, regula la producción de glicerol y el cambio del metabolismo de glucosa a metabolismo de lípidos en el adipocito. Asimismo, las mitocondrias tienen un rol importante en la lipólisis, es decir, la degradación de lípidos. Las mitocondrias facilitan la lipólisis a través de la oxidación de ácidos grasos. Por otra parte, las mitocondrias son importantes en la regulación de la homeostasis de calcio y procesos dependientes de Ca²⁺ en los adipocitos como la captación de glucosa estimulada por insulina, la secreción de leptina y la adipogénesis. Más aún, la actividad mitocondrial es requerida para  la función endocrina del TAB. Los procesos básicos de diferenciación y maduración de adipocitos están relacionados con el inicio de la biogénesis mitocondrial de novo y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).

   Como la mayoría de células progenitoras proliferantes, los preadipocitos subcutáneos humanos dependen principalmente de la producción de ATP en la glucólisis (85% por la glucolisis, 15% por la FO). Durante la diferenciación adipogénica, el contenido mitocondrial aumenta varias veces y la contribución relativa de la FO a la producción total de ATP aumenta 45-73% en adipocitos humanos. Al menos en condiciones in vitro, la glucólisis es la ruta productora de energía principal en preadipocitos y adipocitos maduros. Los adipocitos cambian parcialmente de la FO a la glucólisis en presencia de glucosa. En ausencia de glucosa, solamente los adipocitos –pero no los preadipocitos- son capaces de mantener su demanda de ATP incrementando la actividad mitocondrial. Por tanto, en adipocitos humanos, las mitocondrias permiten una mayor flexibilidad en la escogencia de sustratos para mantener el metabolismo energético. La capacidad celular de FO puede depender de la masa mitocondrial por célula (por ejemplo, mayor densidad mitocondrial en los adipocitos viscerales que en los subcutáneos), el control de la función mitocondrial a nivel celular (mayores niveles de receptores β3-adrenérgicos en TAB visceral que en TAB  subcutáneo) y el entorno específico del depósito de lípidos (por ejemplo, mayor vascularización en TAB visceral que en TAB subcutáneo), incluyendo el ambiente inflamatorio creado por los macrófagos (mayor concentración de citoquinas como IL-6 en el TAB visceral que en el TAB subcutáneo). Con la activación adrenérgica, los adipocitos subcutáneos de individuos delgados incrementa la tasa de consumo de oxígeno (representa la función mitocondrial) asociada con el aumento de la lipólisis. En paralelo, la tasa de acidificación extracelular, la cual es un indicador de la actividad glucolítica, también aumenta. Por otra parte, la estimulación con insulina de adipocitos subcutáneos de individuos obesos provoca un incremento de la actividad glucolítica y, simultáneamente, una disminución de la respiración relacionada con ATP. En resumen, la alta capacidad de FO mitocondrial, la cual está relacionada con el ciclo triacilglicerol/ácidos grasos y es inducida por hormonas y nutrientes, es esencial para la flexibilidad metabólica del TAB y representa un marcador de adipocitos saludables.

   La disminución de la función mitocondrial en los adipocitos blancos provoca disfunción en el almacenamiento de lípidos y la función endocrina del TAB, asociada con complicaciones metabólicas inducidas por la obesidad como la resistencia a la insulina. Varios estudios demuestran reducción del contenido y actividad mitocondrial en adipocitos subcutáneos y viscerales de individuos obesos, independientemente del tamaño de la célula grasa. Los adipocitos sanos poseen masa y actividad mitocondrial adecuadas, lo cual permite una variedad de respuestas metabólicas  a hormonas como insulina y adrenalina. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por adrenalina, permitiendo ajustes rápidos del metabolismo energético. La obesidad se caracteriza por disminución del número y actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y menos FO estimulada por adrenalina. Por tanto, los adipocitos no sanos son metabólicamente  menos flexibles que los adipocitos sanos. 

   La obesidad metabólicamente sana se caracteriza por bajos niveles de marcadores inflamatorios circulantes (TNFα y PCR). Las citoquinas son potenciales candidatos para mediar la relación entre los MTA y el metabolismo energético de los adipocitos. Las citoquinas involucradas en la inflamación del TAB son: TNFα, IL6 e IL1β. Estas citoquinas promueven la resistencia a la insulina y/o inducen la lipólisis. Algunas de estas y otras citoquinas suprimen la función mitocondrial. La relación entre MTA y adipocitos es bidireccional y la disfunción mitocondrial de los adipocitos promueve la inflamación del TAB. In vivo, las interacciones paracrinas entre MTA y células adiposas son complejas, pues los macrófagos son células muy dinámicas con un perfil de citoquinas cambiante que es influenciado por adipoquinas, sistema nervioso simpático, insulina y nutrientes.

   Los MTA poseen el potencial para incrementar la captación de glucosa en los adipocitos. Los factores responsables son las citoquinas inflamatorias asociadas con la inflamación del TAB en la obesidad, como TNFα e IL1β. El incremento en la captación de glucosa puede obedecer a un aumento de la demanda de energía. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa también puede ser un mecanismo compensatorio ante la disminución de la FO. El último escenario describe un cambio en las rutas de producción de energía, más que un incremento en la actividad metabólica. IL10/TGFβ y/o IL1β promueven tal cambio metabólico en los adipocitos, incrementando la captación de glucosa/glucólisis y simultáneamente  disminuyendo la actividad mitocondrial. La ruta de señalización IL1β suprime el metabolismo oxidativo de los adipocitos. El TNFα representa una citoquina que reduce las principales rutas productoras de energía, glucólisis y FO. La disminución de la producción celular de energía resulta en la muerte del adipocito.

    Los MTA y sus factores secretados no solo afectan directamente el metabolismo energético de los adipocitos, también indirectamente alteran las señales neuronales en el tejido. Una de estas señales es la de las catecolaminas, las cuales aumentan la disipación de energía. Dos mecanismos han sido descritos sobre como los macrófagos pueden limitar las catecolaminas bioactivas en TAB y tejido adiposo marrón (TAM). Un mecanismo propone la inhibición de la inervación neuronal. Los macrófagos específicos de TAM inhiben la inervación simpática y, por tanto, alteran la señal catecolamina en el TAM, mientras la inervación en el TAB no es afectada. El otro mecanismo propone el aclaramiento de  neurotransmisores. Un tipo distinto de macrófagos  es adherido -o al menos situado cercano-  a axones del sistema nervioso simpático toma y degrada noradrenalina (NA). Estos macrófagos son llamados macrófagos asociados con neuronas simpáticas (MAS) o macrófagos asociados al nervio (MAN). Estos macrófagos pueden regular las concentraciones locales de catecolaminas y prevenir su paso a la circulación sanguínea. El sistema de macrófagos que median la captación y degradación de NA aumenta durante la obesidad y el envejecimiento y potencialmente contribuyen a la disminución del metabolismo energético con la edad y la obesidad.

   La “marronización” del TAB es definida como la regulación al alza de la proteína  desacopladora 1 (UCP1) y el aparecimiento de adipocitos multiloculares en el TAB, llamados adipocitos beige. Los adipocitos beige están asociados con la biogénesis mitocondrial y alto recambio de  energía. La UCP1 reside en la membrana interna mitocondrial y desacopla la generación de protones a partir de la síntesis de ATP, liberando directamente energía como calor y acelerando procesos catabólicos. Con esta maquinaria quemadora de energía, la marronización del TAB puede restaurar la desregulación del metabolismo de glucosa y lípidos en ratones obesos y diabéticos. En el contexto de la marronización, los MTA pueden liberar citoquinas que inducen la expresión de UCP1 y aumentan el recambio de energía en los adipocitos. Una citoquina que afecta el metabolismo energético del TAB, directamente o a través de los macrófagos, es la IL4. La IL4 es secretada en el TAB por los macrófagos y, en mayor extensión, por los eosinófilos. Esta citoquina puede controlar directamente el metabolismo del TAB actuando sobre los preadipocitos para promover su diferenciación en adipocitos beige o inducir un mayor recambio de energía en los adipocitos. Varias publicaciones colocan a los macrófagos activados por IL4 en las cascadas de señalización que son capaces de inducir la expresión de UCP1 y la actividad mitocondrial en los adipocitos. El eje IL4-macrófagos puede ser modulado por factores endocrinos y/o paracrinos.

   La función mitocondrial en los adipocitos también es impactada por miembros de la familia TGFβ. El TGFβ3 inhibe la marronización del TAB y estimula la proliferación de adipocitos blancos. Otros miembros de la familia TGFβ regulan el metabolismo oxidativo de los adipocitos afectando el metabolismo energético del cuerpo. Muchos de estos factores son secretados por los macrófagos y sus efectos dependen del estado de desarrollo de los adipocitos y si las citoquinas actúan directamente sobre las stem cells mesenquimales,  los preadipocitos o  los adipocitos o indirectamente cambiando la infiltración de macrófagos y su fenotipo. Otros mediadores entre los MTA y el metabolismo de los adipocitos son los metabolitos. Por ejemplo, lactato y acetato inducen la marronización del TAB. Los mediadores lípidos (por ejemplo, prostaglandina E2, PGE2) son liberados diferencialmente por los macrófagos, dependiendo del modo de activación. Los metabolitos circulantes y los mediadores lípidos están involucrados en la marronización del TAB, lo cual indica que estos factores representan medios adicionales en la modulación de la actividad mitocondrial por los macrófagos en los adipocitos blancos. Aunque los macrófagos pueden no ser la principal fuente de algunas citoquinas o factores (por ejemplo, IFNγ, ácido retinoico, IL17) relacionados con el incremento o la disminución del gasto energético en el TAB, el rol indirecto de estos factores no puede ser excluido.

   En conclusión, los adipocitos sanos poseen adecuada masa y actividad mitocondrial. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por noradrenalina.  Los MTA pueden ser activados por el microambiente específico del TAB, el cual es impactado por factores circulantes endocrinos y auto-/paracrinos (citoquinas, nutrientes y hormonas). El microambiente específico del TAB se caracteriza por MTA activados y factores secretados por los macrófagos que contribuyen al microambiente y a la regulación del metabolismo energético del TAB. La infiltración de macrófagos aumenta en el TAB durante la obesidad, lo cual está relacionado con disminución del contenido y la actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y baja capacidad de FO estimulada por noradrenalina.

Fuente: Keuper M (2019). On the role of macrophages in the control of adipocyte energy metabolism. Endocrine Connections 8: R105-R121.