Adiponectina como mensajero metabólico

La adiponectina, producida y secretada principalmente por el tejido adiposo, ejerce efectos sobre numerosos tejidos, incluyendo hígado, riñón, células β pancreáticas, vasos sanguíneos, cerebro, hueso y células inmune, antes de su aclaramiento en los hepatocitos. En 1995, un grupo de investigadores identificó en adipocitos el gen que codifica una proteína de 30 kDa relacionada con el complemento (Acrp30). Un año después, otros grupos independientes clonaron el mismo gen y llamaron a su producto AdipoQ, apM1 o GBP28. Un nombre de consenso, adiponectina, emergió en 1999 propuesto por Matsuzawa y colaboradores. Varias alteraciones congénitas del gen adiponectina han sido reportadas en roedores. Por ejemplo, ratones adiponectina-knockout muestran un deterioro de la sensibilidad a la insulina después de la alimentación con dietas ricas en grasas. Por otra parte, en modelos de ratones obesos y diabéticos, la administración de adiponectina puede mejorar los síntomas diabéticos, principalmente a través de mejorar la homeostasis de lípidos. Estos efectos gluco –y lipo- reguladores de la adiponectina están conservados entre ratones, primates no humanos y humanos. 

   La adiponectina contiene cuatro dominios, incluyendo un dominio péptido-señal  amino-terminal, un dominio hipervariable, un dominio colagenoso y un dominio globular carboxilo-terminal. Una vez conocida la estructura del dominio globular, se hizo evidente la homología estructural de la adiponectina con miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), la cual hasta entonces no era  conocida sobre la base de la secuencia primaria de aminoácidos. Un avance notable en el estudio de los mecanismos moleculares de la acción de la adiponectina ha sido el descubrimiento de los genes Adipor1 y Adipor2 que codifican los receptores 1 y 2 de adiponectina, respectivamente, los cuales son conservados entre roedores y humanos. Las alteraciones congénitas de Adipor1 y Adipor2 provocan disrupción de los principales eventos de señalización en las células blanco, causando resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. Por el contrario, el agonista de receptor de adiponectina, AdipoRon, mejora los síntomas de la diabetes. La estructura del receptor de adiponectina revela que los siete dominios transmembranas de Adipor1 y Adipor2 forman una cavidad que contiene tres residuos histidina para coordinar un ion zinc. La estructura de estos AdipoR es distinta a la de los receptores acoplados a proteína G porque el N-terminal es citoplasmático y el C-terminal es extracelular. Un análisis estructural más refinado revela la presencia de un dominio ceramida en los AdipoR, el cual tiene un potente efecto asociado con la acción de la adiponectina.  En efecto, las acciones anti-apoptosis y anti-lipotóxica de la adiponectina en miocitos cardiacos y células β pancreáticas, además de sus propiedades sensibilizadoras a la insulina en hepatocitos, están relacionadas con la actividad ceramidasa que la adiponectina dispara en las células blanco.

   Hasta el presente, la adiponectina es el único marcador derivado de adipocitos en el plasma que muestra una correlación inversa con la masa grasa, lo que la distingue de las demás citoquinas secretadas por el tejido adiposo (adipoquinas, incluyendo leptina), las cuales muestran una correlación positiva con la masa grasa. Numerosos estudios han establecido una correlación inversa entre adiponectina plasmática y diversos estados clínicos de enfermedades como diabetes tipo 2, enfermedad de arteria coronaria e infarto de miocardio. Por otra parte, varios estudios en modelos de roedores indican que el incremento en los niveles de adiponectina puede ser terapéuticamente útil.  Una manera altamente efectiva de aumentar los niveles circulantes de adiponectina es a través de la exposición a agentes anti-diabéticos conocidos como tiazolidinedionas (TZD), agonistas del factor de transcripción receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ). En efecto, las acciones antidiabéticas de las TZD críticamente dependen de su capacidad para inducir adiponectina. Los niveles circulantes de adiponectina pueden servir como un marcador crítico de la salud del tejido adiposo y reflejan la flexibilidad metabólica del tejido durante las perturbaciones metabólicas. Mientras el tejido adiposo sano secreta más adiponectina, el tejido adiposo no sano, como en el caso de tejido adiposo fibroso o inflamado, secreta menos adiponectina. La adiponectina es considerada el mayor factor hormonal en los efectos beneficiosos del tejido adiposo para la salud de un individuo.

   La adiponectina es también un excelente gen marcador para distinguir adipocitos maduros de otros tipos de células. Mientras los elementos reguladores del gen de Fabp4 (también conocido como aP2) median el patrón de expresión de genes en macrófagos, células endoteliales y precursores de adipocitos, las regiones reguladoras del gen adiponectina muestran mayor selectividad por adipocitos maduros. Sin embargo, a pesar de su alta selectividad por los adipocitos maduros, la adiponectina ha sido identificada en otros tipos de células, incluyendo cardiomiocitos, células estrelladas hepáticas y subtipos específicos de células renales. Los estudios in vivo e in vitro sobre  los factores de transcripción claves que regulan la expresión del gen adiponectina indican que el tratamiento con agonistas de PPARγ incrementa la transcripción de adiponectina. La insulina también regula los niveles de adiponectina. En el nivel de proteína, la adiponectina es multimerizada en la ruta secretora del adipocito. La proteína es secretada en formas multiméricas y la multimerización depende de modificaciones post-translacionales. La forma más pequeña de la adiponectina  secretada es un trímero, la forma intermedia es un hexámero y también existe una forma de alto peso molecular con 12-18 subunidades. El múltímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa de la adiponectina, regulando importantes procesos metabólicos en diversos tejidos y tipos de células. Los diferentes multímeros de adiponectina tienen afinidades de unión variables por los AdipoR y sus efectos sobre un tejido particular dependen del receptor y del multímero específico unido al receptor.  Específicamente, la forma de alto peso molecular muestra una mejor correlación con la sensibilidad a la insulina que las formas de menor peso molecular.

   La adiponectina circulante, a través de los AdipoR,  tiene muchos efectos en diferentes tejidos.  La sobre expresión de AdipoR (ADIPOR1 o ADIPOR2) en hepatocitos o adipocitos resulta en una potente sensibilización a la insulina y acción anti-lipotóxica. En términos de regulación endógena, bajo condiciones de ayuno, la transcripción de Adipor1 y Adipor2 es regulada al alza, mientras la realimentación tiene el efecto opuesto. Con respecto a potenciales receptores adicionales, la T-caderina es otra molécula con afinidad por la adiponectina y puede servir como un co-receptor.  La T-caderina es una glucoproteína de superficie celular con un glucosilfosfatidilinositol que carece de capacidad de señalización porque no tiene dominio transmembrana ni citoplasmático. La distribución tisular de T-caderina (también llamada CDH13 en humanos) se sobrepone ampliamente con la de los AdipoR.  Las principales funciones de la adiponectina pueden ser divididas en: anti-apoptosis, anti-inflamación/fibrosis y sensibilización a la insulina. Aunque los sitios claves de la acción de la adiponectina son tejido adiposo, corazón, riñón, hígado y páncreas, la amplia expresión de los AdipoR sugiere que los efectos beneficiosos ejercidos por la adiponectina no están restringidos a un limitado número de tejidos.

   Los efectos anti-apoptosis de la adiponectina son considerables. Cuando las células son programadas  genéticamente para morir por activación de la caspasa 8, la adiponectina ejerce una poderosa actividad anti-apoptosis en diversas células, incluyendo cardiomiocitos y células β pancreáticas. Adicionalmente, en cáncer de mama, la adiponectina ejerce un efecto anti-metástasis, el cual  ha sido atribuido a la inhibición de la adhesión, invasión y migración de las células cancerosas, proceso regulado a través del eje AMPK-S6K de señalización celular. Sin embargo, el efecto pro-angiogénesis de la adiponectina puede producir crecimiento del tumor, pero este efecto está limitado a tumores ya establecidos. Como miembro de la familia Clq/TNF, la adiponectina no solo muestra homología estructural con la citoquina TNFα, sino que también actúa sobre el sistema inmune y la médula ósea. A diferencia del TNFα, la adiponectina antagoniza la inflamación reprogramando células inmunes. Por ejemplo, la adiponectina puede desviar células de Kupffer y otros macrófagos hacia un fenotipo anti-inflamatorio. Las acciones de la adiponectina como factor anti-fibrosis  se observan en muchos tejidos, particularmente en hígado, riñón y tejido adiposo. Los niveles elevados de adiponectina protegen contra la fibrosis hepática y renal. Más aún, la fibrosis de la piel disminuye como consecuencia de los niveles elevados de adiponectina, mientras la ausencia de adiponectina exagera la fibrosis dérmica. La regeneración tisular es otro rol clave que la adiponectina ejerce sistemáticamente. Los podocitos son constituyentes funcionales claves en el riñón. Mientras la ablación de podocitos en ratones con deficiencia de adiponectina causa insuficiencia renal irreversible, la sobre expresión de adiponectina produce una recuperación rápida de la función renal. Estos efectos regenerativos se extienden a otros tejidos, incluyendo a las células β pancreáticas, en las cuales la adiponectina apoya la reconstitución de células β después de daños apoptóticos.   

   La adiponectina se une al AdipoR y su unión puede ser aumentada por T-caderina. La señal AdipoR dispara rutas metabólicas en la célula blanco a través de la regulación de la biogénesis mitocondrial, la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Los efectos sobre el recambio de ceramidas constituyen la mayoría de los eventos de señalización proximales al receptor de los AdipoR. Las ceramidasas desacetilan la ceramida para formar esfingosina, la cual a su vez puede ser fosforilada por la esfingosina quinasa a esfngosina-1-fosfato (E1F). Un incremento de la relación E1F/ceramida inhibe la apoptosis e induce proliferación. Las acciones de los AdipoR producen un incremento en E1F, activando los receptores E1P (E1PR). La proteína G heterotrimérica G_αq media la señal disparada por AdipoR a través de la inducción de la función de la fosfolipasa C (FLC). Uno de los productos de la FLC es el inositol (1,4,5)-trifosfato (IP₃), el ligando del receptor IP₃. Esta señal provoca liberación de Ca²⁺ del retículo endoplásmico, lo cual resulta en la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) por la proteína quinasa dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CAMKK). Los hígados resistentes a la insulina muestran una desregulación de la lipogénesis que eventualmente produce lipotoxicidad. Algunos aspectos de los efectos anti-lipotóxicos de la adiponectina pueden ser explicados por la oxidación de ácidos grasos. Los principales efecto supresores de la adiponectina sobre la lipogénesis en el hígado son mediados por la AMPK. La sensibilidad a la insulina es afectada por la señal AdipoR hepática. Debido a que  las altas concentraciones de ceramida pueden inhibir la señal insulina, la disminución de las concentraciones hepáticas de ceramida revierte la resistencia a la insulina. La ceramida actúa sobre la cascada de transducción de la señal insulina inhibiendo la proteína quinasa B (PKB) a través de la activación de la proteína quinasa Cζ y la proteína fosfatasa 2A. De acuerdo con este modelo, la señal AdipoR media la translocación de los transportadores de glucosa Glut4 a la membrana plasmática y, por tanto, aumenta la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. La de-represión de la PKB inhibe a la FoxO, la cual regula positivamente la expresión de genes de enzimas de la gluconeogénesis como la glucosa 6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. El adipoR también regula la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2), la cual produce prostaglandina E (PGE2).

   En conclusión, producida y secretada predominantemente por las células grasas en el tejido adiposo, la adiponectina ejerce efectos sobre numerosos tejidos. La adiponectina forma estructuras de orden superior a través de la multimerización. El multímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa en una diversidad de tejidos. Los efectos de la adiponectina van desde acciones anti-apoptosis y anti-inflamatorias hasta la sensibilización a la insulina.

Fuente: Straub LG, Scherer PE (2019. Metabolic Messengers: Adiponectin. Nature Metabolism 1: 334-339.