Glucocorticoides y corazón fetal

Durante la mayor parte de la gestación, el feto se mantiene en un ambiente con bajos niveles de glucocorticoides (5 a 10 veces más bajos que los niveles maternos). En el momento del nacimiento, la concentración plasmática fetal de glucocorticoides aumenta dramáticamente. Esto es esencial para la supervivencia del neonato. Sin la acción glucocorticoide, los pulmones, el corazón y otros órganos y tejidos son inmaduros en el nacimiento, resultando en muerte neonatal. El nacimiento pretérmino (antes de la semana 37 de gestación) ocurre antes del aumento fisiológico de glucocorticoides endógenos. La terapia antenatal con corticorticoides (TAC), en la cual es administrado un potente glucocorticoide sintético (betametasona o dexametasona)  es ampliamente usada para la maduración de los pulmones. Esto ayuda a reducir la mortalidad neonatal y mejora la supervivencia de los niños con nacimiento pre-término.

   La glándula adrenal es el sitio  de síntesis  y liberación de las  hormonas corticoesteroides: mineralocorticoides y glucocorticoides. En embriones humanos, la corteza adrenal  es distinguible a partir de la octava semana de gestación, aunque la morfología difiere de la del adulto. Antes del nacimiento, la zona fetal  es el principal sitio de esteroidogénesis. La zona definitiva comienza  a producir mineralocorticoides en la gestación tardía, mientras la zona transicional produce cortisol y se  transforma  en  la zona fasciculada, el sitio de producción de glucocorticoides a partir de la gestación tardía. En la glándula adrenal fetal, la síntesis de novo de cortisol a partir de colesterol  se inicia alrededor de la semana 28  de gestación, pero la concentración plasmática de glucocorticoides permanece baja hasta una semana antes del nacimiento. Durante la gestación, el ambiente con baja concentración de glucocorticoides es mantenido al menos por dos mecanismos placentarios: (1) la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD)-2 convierte el cortisol activo en su ceto-metabolito, cortisona, intrínsecamente inerte y (2) el transporte retrogrado de glucocorticoides, mediado por la p-glucoproteína, del feto a la madre, manteniendo el gradiente feto-maternal de glucocorticoides. La 11β-HSD2 es ampliamente expresada en el feto durante la gestación temprana y media. En la gestación tardía, la actividad de la 11β-HSD2 placentaria disminuye marcadamente y la concentración materna de glucocorticoides aumenta coincidiendo con el incremento en la producción fetal de glucocorticoides. En conjunto, estos cambios generan el dramático aumento en la concentración plasmática fetal de glucocorticoides hacia el final del embarazo. El incremento en la concentración endógena de glucocorticoides actúa vía receptor glucocorticoide (GR) para madurar los pulmones y otros órganos fetales en preparación para la supervivencia en el ambiente extra-uterino después del parto.

   El uso de corticoesteroides antenatales es ampliamente aceptado como la terapia más efectiva  para reducir la morbilidad y mortalidad en niños nacidos entre 24-34 semanas  de gestación. La TAC reduce la incidencia de muerte neonatal y la severidad del síndrome de distrés respiratorio, la hemorragia cerebral y la enterocolitis necrotizante. Sin embargo, hay potenciales efectos adversos a corto y largo plazo asociados con tratamientos innecesarios o inapropiados  con corticoesteroides. En este contexto,  el parto después de 7 días de una TAC está asociado con un mayor riesgo  de muerte perinatal  e infección materna. Algunos estudios han demostrado efectos adversos en el neurodesarrollo en niños con nacimiento pre-término  o expuestos  a múltiples TAC. Si la TAC aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular en humanos aún no está claro. No obstante, hay estudios que demuestran que la excesiva exposición in útero a los glucocorticoides incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares y/o metabólicas en animales, incluyendo primates no humanos.

   En el corto tiempo antes -e inmediatamente después- del nacimiento, el corazón desarrolla un marcado crecimiento y una notable remodelación debidos a hiperplasia de los cardiomiocitos  y asociados con maduración estructural, funcional y bioquímica. Estos cambios son manejados por factores mecánicos y hormonales que son cruciales para la supervivencia después del nacimiento. Asimismo, son importante para la vida posterior e influyen en el riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca en la adultez. El aumento de la carga cardíaca estimula la proliferación de los miocitos. Por otra parte, el corazón fetal necesita bombear en contra de la resistencia vascular placentaria y las fuerzas hemodinámicas resultantes son importantes para la maduración cardiaca. La complejidad de la parte fetal  de los vasos placentarios aumenta a través de la ramificación. La hipertensión fetal promueve la proliferación de los cardiomiocitos antes de la diferenciación terminal. Por el contrario, la reducción de la carga sistólica disminuye la proliferación de miocitos y por consiguiente el peso del corazón fetal. Sin embargo, la insuficiencia placentaria con alta impedancia contra el flujo pulsátil, también afecta la maduración miocárdica, pero el mecanismo aún está completamente dilucidado.

   Los cambios estructurales que ocurren en la maduración de los cardiomiocitos durante el periodo neonatal incluyen: incremento de la densidad y organización de  miofibrillas, maduración del acoplamiento mecánico y eléctrico entre los cardiomiocitos y el aparecimiento de células binucleadas.  En ratones, esto último está asociado con una onda de síntesis de ADN  que ocurre en los cardiomiocitos entre el cuarto y el séptimo día postnatal. Adicionalmente, algunos núcleos se vuelven poliploides. La mayoría de los núcleos de los cardiomiocitos murinos son diploides y solamente el 10% son poliploides. En humanos, la mayor parte de los núcleos de los cardiomiocitos son diploides.

   Los glucocorticoides juegan un rol vital en los cambios maduracionales normales que ocurren en los cardiomiocitos antes del nacimiento.  Los glucocorticoides, a través de receptores GR, promueven la remodelación estructural, funcional y metabólica en los cardiomiocitos fetales. No todas las acciones de los glucocorticoides endógenos  sobre el corazón fetal son directas. Los glucocorticoides ejercen poderosos efectos vasopresores y la insuficiencia adrenal es un factor de la inestabilidad hemodinámica que es muy común en los infantes pre-término. Los sitios no cardíacos para estos efectos hemodinámicos, incluyen a los vasos sanguíneos fetales y placentarios.  La excesiva concentración de glucocorticoides también puede impactar los vasos sanguíneos feto-placentarios en humanos. Por ejemplo, el uso de glucocorticoides en mujeres embarazadas con asma está asociado con reducción de longitud y volumen de los capilares fetales. Entonces, dado el rol crucial de los vasos sanguíneos placentarios en el desarrollo cardiaco, los glucocorticoides contribuyen a la maduración cardiaca fetal  a través de sus efectos sobre los vasos sanguíneos feto-placentarios.

   El mecanismo por el cual los glucocorticoides intervienen en la maduración de los cardiomiocitos fetales ha sido investigado   en experimentos in vitro. El tratamiento  de cardiomiocitos fetales de ratón con dexametasona o corticosterona por 24 horas promueve su maduración estructural, funcional y bioquímica e involucra una cascada de efectos mediados por GR que incluye numeroso factores de transcripción. La dexametasona induce al PGC-1α, un regulador crítico de la capacidad mitocondrial cardíaca y vital para la maduración funcional y metabólica  del corazón fetal. Los glucocorticoides, vía PGC-1α, pueden incrementar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los cardiomiocitos en maduración. Otros blancos primarios del GR en cardiomiocitos fetales incluyen a Ppara, Klf15 y Lipina 1, lo que indica que el GR promueve la capacidad de los cardiomiocitos para oxidar ácidos grasos  como sustratos preferidos para la generación de ATP. El GR también induce a Dio2, el gen que codifica a la desyodasa 2 que convierte tiroxina (T4) en T3, la hormona tiroidea más activa biológicamente. Algunas de las acciones de los glucocorticoides y las hormonas tiroideas se sobreponen durante la maduración del corazón fetal y neonatal. Por ejemplo, ambas hormonas aceleran el paso de MHC-β a MHC-α e incrementan la producción de péptido natriurético atrial (ANP). Por otra parte, la T3 y los glucocorticoides sintéticos tienen una acción  anti-proliferativa en los cardiomiocitos, promoviendo el crecimiento hipertrófico e incrementando la población  de miocitos binucleados terminalmente diferenciados. Asimismo, T3 y dexametasona son requeridas para el desarrollo de los túbulos T en los cardiomiocitos humanos. Es interesante que mientras la dexametasona sola es inefectiva para inducir cardiomiocitos derivados de células pluripotenciales, en conjunto con la T3 mejora la electrofisiología, la bionergética y la generación de fuerza contráctil de  los cardiomiocitos. 

   La transición a la vida extra-uterina es acompañada por la pérdida de la placenta, una red vascular  de baja resistencia. En el nacimiento a término, los cambios circulatorios asociados  rápidamente incrementa la resistencia en la circulación sistémica con mayor carga cardiaca y presión arterial. Asimismo, aumentan la sangre y la oxigenación de los tejidos y también  las concentraciones plasmáticas de glucosa y ácidos grasos libres como combustibles para satisfacer las demandas energéticas. Los glucocorticoides endógenos tienen un rol crítico facilitando estas adaptaciones. Varios estudios sugieren que durante la transición de la vida fetal  a la vida neonatal, los glucocorticoides suprimen transitoriamente las respuestas inmunes y sirven como soporte para los cambios metabólicos.

   En conclusión, los glucocorticoides son esenciales para la maduración de los órganos y tejidos fetales y para la supervivencia después del nacimiento.  Los experimentos en roedores han demostrado que la acción de los glucocorticoides endógenos es requerida para la maduración del corazón fetal. Por otra parte, el tratamiento prenatal con glucocorticoides es usado comúnmente  en mujeres con riesgo de parto prematuro. Sin embargo, no está muy claro actualmente que los potentes glucocorticoides sintéticos utilizados en la terapia antenatal con corticoesteroides tengan efectos similares  sobre el corazón fetal. Más aún, la terapia antenatal con corticoesteroides puede incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular en el adulto.

Fuente: Agnew EJ et al (2018). Glucocorticoids, antenatal corticosteroid therapy and fetal heart maturation. Journal of Molecular  Endocrinology 61: R61-R73.