Glucocorticoides y ejercicio

El ejercicio aeróbico, también conocido como actividad de resistencia o ejercicio cardiovascular, involucra un período sostenido  de movimientos rítmicos de los músculos esqueléticos y requiere  del bombeo de sangre oxigenada por el corazón para proporcionar oxigeno a los músculos  y generar energía. Está demostrado que el ejercicio aeróbico, (por ejemplo, correr) agudo o crónico (habitual/repetido), mejora la cognición, la memoria y la salud mental en humanos y roedores. Dos ejemplos en humanos son: (1) el ejercicio previene el declive  cognitivo y mejora la función cognitiva en adultos mayores, (2) el ejercicio tiene efectos terapéuticos comparables con el tratamiento farmacológico o la terapia psicológica  en pacientes con desordenes depresivos.  Sin embargo, mientras los beneficios del ejercicio están bien establecidos, su mecanismo de acción  es poco conocido.  Más aún, varios autores señalan  la existencia  de una paradoja (paradoja ejercicio-glucocorticoides).  A pesar  de los beneficios en la cognición, el humor y el cerebro, el ejercicio activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) e incrementa los niveles  de la “hormona del estrés”, el glucocorticoide (GC) cortisol en humanos (corticosterona en roedores). Numerosos estudios han demostrado  que el ejercicio agudo  incrementa los niveles de GC  inmediatamente, mientras el ejercicio crónico puede también elevar los niveles basales de GC. Por otra parte, los elevados niveles de GC que ocurren generalmente después de eventos estresantes, alteran la cognición/memoria y reducen la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Contrario a los dos ejemplos que sugieren efectos beneficiosos del ejercicio, los niveles elevados de GC han sido definidos  como uno de los factores claves  o causa  de la depresión y del declive cognitivo en el envejecimiento.

Los efectos agudos  del estrés sobre los niveles de GC han sido bien establecidos. Varios estresores agudos incrementan significativamente  los niveles de GC en plasma y saliva, con un pico 21-40 minutos  después del inicio del estrés. Esto es cierto en hombres y mujeres. Sin embargo, la naturaleza del estresor y los sujetos examinados pueden moderar  la magnitud del efecto. Por ejemplo, niños, adolescentes y adultos muestran un incremento similar  en los niveles de GC, pero los hombres muestran mayor incremento que las mujeres. Mientras la exposición repetida  al mismo estresor puede inducir habituación, es decir, reduce cualquier respuesta GC posterior al mismo estresor, el estrés crónico  causa hiperactividad del eje HHA que resulta  en elevación de los niveles de GC en humanos y roedores. Los estudios en roedores demuestran que el estrés crónico incrementa los niveles basales de GC a través del ciclo luz-oscuridad en animales machos jóvenes y adultos. En roedores hembras jóvenes y adultas, el estrés crónico también puede incrementar los niveles basales de GC durante la fase de luz, especialmente en la mañana. Un estudio en ratas machos reporta un incremento consistente de los niveles de GC en orina de 24 horas durante las primeras cinco semanas  de estrés crónico, un efecto que desapareció después de la sexta semana. En otro estudio, tres semanas de estrés crónico incrementó significativamente los niveles urinarios  basales de GC en la mañana en ratones hembras adultas, mientras el mismo estresor  no afectó a los ratones machos adultos.  Entonces, la evidencia sugiere  que el estrés agudo incrementa significativamente los niveles de GC en humanos y roedores jóvenes y adultos de ambos sexos. Con respecto al estrés crónico, los niveles basales de GC  aumentan  en humanos y roedores varones y hembras, jóvenes y adultos, aunque el efecto en roedores hembras ha sido menos estudiado.

El efecto agudo del ejercicio sobre los niveles de GC es más pronunciado en la tarde  y en la noche. Adicionalmente, la respuesta GC es dependiente de la duración y la intensidad del ejercicio, los períodos de mayor duración y más intensos inducen una mayor respuesta GC.  A mayor intensidad (velocidad, duración) mayor es el incremento en los niveles de GC. En un estudio, 30 minutos de carrera a 15m/min  incrementó 200% los niveles de GC  con respecto a los niveles controles, mientras la carrera a 30m/min incrementó 360% los niveles de GC con relación a los niveles controles. El incremento en los niveles de GC disminuye gradualmente a los niveles controles  30 min a 1 hora después del ejercicio.  El ejercicio crónico regula hacia arriba los niveles basales  de GC. Elevados niveles basales de GC en la mañana  han sido reportados en mujeres y hombres adultos atléticos. En roedores, el ejercicio moderado incrementa los niveles de GC en la mañana y la tarde (fase oscura) de una manera dependiente de la intensidad del ejercicio. Un estudio con ratas machos adultos reporta que tres semanas de ejercicio  resultó en un incremento  de 2,5 veces  los niveles de GC en la mañana. Entonces, el ejercicio agudo incrementa los niveles de GC en ambos sexos  en humanos y roedores adultos. El ejercicio crónico, por otra parte, incrementa los niveles basales de GC en hombres y mujeres adultas  y roedores machos  jóvenes y adultos. El estrés crónico y el ejercicio crónico inducen un incremento en los niveles de GC en roedores machos  jóvenes y adultos. La magnitud  y el tiempo del incremento en GC  dependen de la naturaleza del estresor y el ejercicio. Sin embargo, el estrés  crónico  induce un incremento  más consistente en los niveles basales de GC a pesar de que tanto el estrés crónico como el ejercicio crónico pueden elevar los niveles basales de GC 1,5 a 3 veces  los niveles controles. Es sorprendente  que a pesar de incrementar los niveles de GC de manera similar al estrés, el ejercicio ejerza varios efectos beneficiosos en el organismo.

El estrés crónico induce  depresión, altera la memoria/cognición  y es perjudicial para la plasticidad funcional y estructural del cerebro y los GC han sido propuestos como mediadores  de estos efectos. Con respecto a los mecanismos neurobiológicos, los investigadores han propuesto la hipótesis  de la “cascada glucocorticoide” en el contexto de estrés y envejecimiento, la cual sugiere que el estrés crónico  induce hiperactividad del eje HHA y los continuos niveles elevados de GC dañan  áreas del cerebro como la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo, las cuales proporcionan  regulación por retroalimentación negativa  al eje HHA. El estrés crónico provoca la desregulación del eje HHA, lo cual resulta en un grupo de síntomas como anhedonia y déficit cognitivo que contribuyen a la depresión.  Los estudios en humanos reportan  niveles basales elevados de GC en plasma y saliva de pacientes clínicamente deprimidos, lo cual es normalizado  con tratamiento psicológico o con antidepresivos. Los estudios longitudinales han demostrado  que los elevados niveles basales  de GC en plasma, particularmente en la mañana, predicen el inicio o desarrollo de la depresión. El estrés crónico también altera la cognición y la memoria. Los pacientes  exhaustos a causa del estrés tienen  fallas en la memoria  de trabajo y las tareas  relacionadas con la memoria episódica. Hombres y mujeres con depresión  muestran significativos déficits en la función cognitiva y la toma de decisiones. Los efectos perjudiciales del estrés crónico  son mediados por los efectos  de los GC sobre la plasticidad estructural y funcional  en el cerebro. El estrés crónico  causa atrofia dendrítica  en la CPF  y el hipocampo, reducción de la neurogénesis en el hipocampo y supresión  de la proliferación y supervivencia de nuevas neuronas. La supresión de la neurogénesis  inducida por el estrés está asociada con alteración del rendimiento  cognitivo dependiente del hipocampo. Adicionalmente, el estrés crónico y los niveles crónicamente elevados de GC disminuyen los niveles de factor neurotrófico derivado  del cerebro (BDNF) en varias regiones del cerebro. El BDNF juega  un importante rol  en el mantenimiento  y la supervivencia de neuronas y en la plasticidad sináptica. La disminución de los niveles de BDNF  puede contribuir a la depresión, mientras su incremento  juega un importante rol  en la acción de los tratamientos antidepresivos.  El estrés crónico  o los niveles crónicamente elevados de GC  dañan la plasticidad funcional. Adicionalmente, alteran la potenciación de larga duración  (LTP), un mecanismo molecular  que subyace al aprendizaje  y la memoria en la CPF y el hipocampo, también inducen  déficits en la corriente postsináptica excitadora en las neuronas piramidales  de la CPF.

A diferencia del estrés crónico, el ejercicio crónico a pesar de incrementar los niveles de GC ejerce efectos beneficiosos. Esencialmente, previene/revierte la depresión, mejora la memoria/cognición y promueve la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Varios estudios han demostrado que el ejercicio puede reducir significativamente la depresión en jóvenes y adultos, principalmente en varones. En ambos sexos, el ejercicio crónico mejora la memoria de corto y largo plazo, particularmente en jóvenes,  y el rendimiento académico  en niños. En paralelo con los beneficios en humanos, los estudios en roedores, particularmente en machos adultos, demuestran que el ejercicio promueve el aprendizaje espacial y la memoria. Con relación a la plasticidad estructural y funcional, el ejercicio crónico incrementa en roedores machos adultos la longitud, complejidad y/o densidad de las espinas dendríticas en la CPF y el hipocampo, al tiempo que promueve la neurogénesis en el  hipocampo incrementando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. El ejercicio crónico incrementa los niveles sanguíneos de BDNF en humanos y en varias regiones cerebrales de roedores machos adultos, incluyendo el giro dentado del hipocampo.  Funcionalmente, el ejercicio crónico  aumenta la LTP en el giro dentado del hipocampo  en roedores machos y hembras jóvenes y adultos. Entonces, debe (n) existir  algún (os) mecanismo(s) o diferencia(s) significativa(s)  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico esencial(es) para los efectos beneficiosos  del ejercicio.

En roedores  machos jóvenes y adultos, varias formas de estrés crónico incrementan los niveles de GC en repuesta a un nuevo estresor, lo cual puede ser atenuado  por el tratamiento crónico con antidepresivos. Sin embargo, los animales sometidos a dos o cuatro semanas de ejercicio crónico muestran  niveles reducidos de GC inducidos por  un estresor nuevo. En un estudio reciente con ratones machos adultos, el ejercicio fue asociado con mayores niveles de GC (concentración absoluta) 20 minutos después del  inicio del estrés y con  niveles menores de GC  90 minutos después de finalizado el estrés. Análisis posteriores  demostraron que los niveles picos  de GC inducidos por el estrés fueron similares entre las ratas sometidas a ejercicio y las ratas controles.  Estos resultados sugieren que el ejercicio  puede  acortar la respuesta GC reduciendo la secreción de GC.  Entonces, el ejercicio puede ejercer sus efectos beneficiosos amortiguando la secreción de GC en respuesta al estrés. Sin embargo, el cambio en la secreción de GC en la respuesta al estrés es solamente un factor y el ejercicio puede  mejorar el estrés a través de otros mecanismos.

Es bien conocido que el estrés crónico  disminuye los niveles de dopamina  (DA) en la corteza prefrontal medial (CPFm). Adicionalmente, en ratas machos adultos, varios tratamientos antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de  serotonina (5-HT)  (ej fluoxetina), agonistas 5-HT (ej R-8-OH-DPAT), inhibidores selectivos de la recaptación  de noradrenalina  (ej reboxetina)  y antidepresivos tricíclicos (ej imipramina) incrementan los niveles de DA en la CPFm. Asimismo, el ejercicio crónico  incrementa los niveles de DA y otros neurotransmisores (glutamato, 5-HT, noradrenalina, glicina, alanina y taurina) en la CPFm  en ratas machos jóvenes.  Las observaciones que el estrés crónico disminuye mientras el ejercicio crónico incrementa los niveles de DA en la CPFm y que la DA está asociada con  efectos antidepresivos, sugieren que la DA en la CPFm  puede ser una diferencia clave  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico y, por lo tanto, otra posible solución a la paradoja ejercicio-glucocorticoides.

La CPFm proporciona regulación por retroalimentación negativa al eje HHA. Las lesiones en la CPFm  resultan  en un incremento significativo  en los niveles plasmáticos (pero no los niveles basales) de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y GC en respuesta  al estrés en ratas machos adultos, lo cual sugiere que la CPFm modula selectivamente la actividad del eje HHA en la respuesta al estrés. Más específicamente, los antagonistas de D1R/D2R inyectados en la CPFm aumentan los niveles de ACTH y GC inducidos por el estrés, lo que sugiere que la DA en la CPFm normalmente suprime la actividad del eje HHA. Sobre la base de estas evidencias, el aumento en los niveles de DA  en la CPFm inducido por el ejercicio crónico y la disminución  inducida por el estrés crónico reportados principalmente en animales machos jóvenes y adultos, se ha propuesto que el ejercicio crónico atenúa, mientras el estrés crónico aumenta, los niveles de GC en respuesta a un nuevo estresor. Por otra parte, hay evidencia que los elevados niveles basales de GC  juegan un importante rol en el mantenimiento de altos niveles de DA en la CPFm. En otras palabras, la razón por la cual el ejercicio  induce mayores niveles de DA en la CPFm  es el incremento en los niveles basales de GC, posiblemente a través de un mecanismo mediado por receptores GR. Entonces, bajo condiciones de ejercicio crónico, los GC normalmente funcionan para elevar los niveles de DA en la CPFm. Esto puede reflejar un mecanismo compensatorio fundamental subyacente a la retroalimentación  negativa de los GC, los niveles  basales de GC incrementan la DA que a su vez suprime la respuesta GC inducida por el estrés.  Los GC son liberados en la circulación y eventualmente alcanzan la CPFm. Los GC  pueden potenciar los impulsos glutamatérgicos en las neuronas DA en el área tegmental ventral (ATV), lo cual causa  la liberación de DA en la CPFm y por consiguiente, la  activación de sus efectos antidepresivos. Un estudio con microscopia electrónica  en ratas machos adultos  demuestra que las neuronas DA del ATV que reciben aferencias de la CPFm se proyectan recíprocamente a la CPFm. Más aún, hay evidencia que los GC inhiben la recaptación presináptica de DA, lo cual resulta  en elevados niveles de DA.

Reexaminando los efectos del estrés crónico versus  ejercicio crónico sobre los niveles basales de GC,  encontramos que el estrés crónico  induce un incremento más consistente  en los niveles basales de GC, mientras una considerable proporción de  estudios sobre el ejercicio crónico  no reportan  tal incremento. Una posibilidad puede ser que al asumir que el objetivo funcional de incrementar los  niveles basales de GC es elevar los niveles de DA en la CPFm para ejercer control, el ejercicio crónico puede tener otro mecanismo  de acción que podría  ser utilizado para alcanzar este objetivo. Por ejemplo, se ha demostrado que cinco días de  ejercicio en ratas incrementa la expresión  del ARNm de tirosina hidroxilasa, la enzima  de la etapa limitante en la síntesis de DA y un marcador de neuronas DA. Esto ha sido relacionado con los mayores niveles circulantes de calcio inducidos por el ejercicio, el calcio puede entrar  en el cerebro  e influir en la síntesis de DA  dependiente de calcio/calmodulina activando la tirosina hidroxilasa.  El incremento en la síntesis de DA en el ATV puede provocar el aumento en la liberación de DA en la CPFm. Más aún, es posible que el ejercicio reduzca el transporte (recaptación)  de DA. La expresión de transportadores de DA (DAT) en la CPFm es baja y la recaptación de DA ocurre vía DAT y transportadores de noradrenalina (NAT). Por el contrario, el estrés crónico regula hacia arriba  la expresión de  DAT y NAT en la CPFm de ratas machos jóvenes y adultos.

Otra potencial solución a la paradoja ejercicio-GC tiene que ver con los receptores mineralocorticoides  (MR) y glucocorticoides (GR). Mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico regulan hacia arriba los niveles basales de GC, su influencia sobre MR y GR es diferente. Hay evidencia que el incremento en los niveles basales de GC inducido por el estrés crónico  se acompaña  con una disminución de MR y GR. En humanos, los individuos con función MR relativamente baja  pueden presentar mayor susceptibilidad al estrés, mientras los roedores con  incremento en la actividad o expresión de MR pueden prevenir o revertir los síntomas  de conductas depresivas relacionadas con el estrés. Adicionalmente, la regulación hacia abajo de los GR en el cerebro, especialmente en el hipocampo, inducida por el estrés crónico, es importante en la fisiopatología de la depresión. En animales machos jóvenes y adultos,  el ejercicio agudo disminuye transitoriamente la expresión de MR en el hipocampo, una respuesta adaptativa al incremento agudo en los niveles de GC, por el contrario, el ejercicio crónico no produce ese efecto y en cambio causa un incremento en la expresión de GR en el hipocampo, pero no en otras regiones del cerebro. Se puede concluir, entonces, que mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico  incrementan los niveles de GC, el primero  regula hacia abajo mientras el último regula hacia arriba o no altera  la expresión de GR. Esta diferencia se vuelve significativa a la luz  de los siguientes hallazgos: (1) durante el ejercicio los GC incrementan los niveles de DA en la CPFm  activando los GR, (2) los antidepresivos  ejercen varios efectos terapéuticos  a través de la activación de GR, incluyendo un incremento en la neurogénesis en el hipocampo.  Entonces, los GR pueden jugar un rol en la paradoja ejercicio-GC.

En conclusión,  la paradoja ejercicio-GC sugiere que a pesar de incrementar  los niveles basales de GC, el ejercicio crónico promueve la plasticidad estructural y funcional, mejora la cognición/memoria y ejerce efectos antidepresivos. El objetivo funcional de elevar los niveles basales de GC por el ejercicio crónico  puede ser aumentar (a través de GR) la concentración de DA en la CPFm. La DA es esencial para activar conductas  frente al estrés. Consistente con esta teoría se han identificado tres potenciales  respuestas a la paradoja  ejercicio-GC.  (1) El ejercicio crónico reduce, mientras el estrés crónico aumenta, la respuesta GC ante un nuevo estresor; (2) el ejercicio crónico aumenta, mientras el estrés crónico reduce, la DA en la CPFm; (3) el ejercicio crónico  no cambia o regula hacia arriba, mientras el estrés crónico regula hacia abajo,  la expresión de MR y GR.

Fuente: Chen C et al (2017). The exercise-glucocorticoid paradox: how exercise is beneficial to cognition, mood and the brain while increasing glucocorticoid levels.  Frontiers in Neuroendocrinology 44: 83-102.