Producción de aldosterona inducida por VLDL

La aldosterona es una hormona mineralocorticoide  involucrada en el mantenimiento del balance de líquidos y electrolitos a través del control de la homeostasis de sodio y potasio y de esta manera  regula el volumen y la presión sanguíneos. La excesiva producción/secreción  de esta hormona no solo provoca  hipertensión arterial sino que también contribuye a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva al tiempo que exacerba la morbilidad y mortalidad asociada con estos desordenes.  Por otra parte, una significativa proporción de individuos con hipertensión esencial en ausencia de hipokalemia son diagnosticados con hiperaldosteronismo. En efecto, el hiperaldosteronismo ocurre en aproximadamente 10% de todos los hipertensos, especialmente aquellos con hipertensión resistente (3 o más medicaciones para controlar la presión arterial). Adicionalmente, los resultados del Framingham Offspring Study sugieren  que los altos niveles de aldosterona están asociados con  un mayor riesgo  de desarrollar hipertensión arterial. La hipertensión, a su vez  ha sido asociada con alteración cognitiva y es un factor que contribuye a la enfermedad renal, pérdida de la visión e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha postulado  que hay efectos directos  de la aldosterona en la enfermedad renal, independientemente de sus efectos sobre la presión arterial y los estudios clínicos recientes apoyan esta idea.

La aldosterona, además de sus efectos  sobre la presión arterial que promueven disfunción cardiaca, exhibe acciones directas sobre los cardiomiocitos  que contribuyen a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva.  La aldosterona también puede inducir daño vascular estimulando la generación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y activando rutas pro-inflamatorias y pro-fibróticas en las células endoteliales, provocando disfunción vascular crónica. Más aún, algunos estudios sugieren  que las interacciones entre aldosterona  y angiotensina II (AngII) pueden aumentar la inflamación, la fibrosis y la proliferación celular. Los resultados de estos estudios sugieren la importancia  de la aldosterona en las patologías cardiacas. Adicionalmente, varios reportes han sugerido que la aldosterona puede ser uno de los vínculos  entre la obesidad y la hipertensión arterial, aunque los mecanismos que subyacen a esta asociación no son muy claros.  Por otra parte, es posible que no todos los efectos del receptor mineralocorticoide (MR) resulten de su activación  por aldosterona. Es conocido que el cortisol  se une al MR con aproximadamente igual afinidad que la aldosterona. En algunos tejidos como el riñón, la activación del MR por el cortisol es prevenida  por la co-expresión de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2), la enzima que  convierte  cortisol activo en cortisona inactiva. Sin embargo,  otros tejidos como el músculo cardiaco expresan mínima cantidad de 11β-HSD2, lo cual sugiere la posibilidad que en estas células, el cortisol pueda activar MR y contribuir a la fibrosis cardiaca, particularmente cuando los niveles circulantes de cortisol son 100 a 1000 veces mayores que los niveles de aldosterona. Sin embargo, en el músculo liso vascular, la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD1), la cual usualmente cataliza la conversión  de cortisona inactiva en cortisol activo, muestra una inusual actividad oxidasa, es decir, actividad 11β-HSD2.  En un modelo experimental de hipertrofia y fibrosis cardiacas en roedores, la inhibición de la actividad 11β-HSD2 incrementó la presión arterial, el peso cardiaco y renal  y los niveles de marcadores inflamatorios. Estos resultados sugieren que los niveles endógenos de glucocorticoides pueden inducir patología cardiaca  a través de la inhibición  de la actividad 11β-HSD2.

La aldosterona es sintetizada por cuatro enzimas: el complejo clivador de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II (HSD3B2), la 21-hidroxilasa (CYP21) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2). Las enzimas CYP11A1 y CYP11B2 se localizan en el lado interno de la membrana mitocondrial interna. Las tres enzimas CYP (CYP11A1, CYP21 y CYP11B2) pertenecen a la familia citocromo P450, las cuales pueden aceptar electrones  a partir de la NADPH y usan oxigeno molecular para desarrollar reacciones de hidroxilación o conversión oxidativa. La HSD3B2 pertenece a la familia de deshidrogenasas  de cadena corta y se localiza  en el retículo endoplásmico con la CYP21. La primera reacción en la biosíntesis de aldosterona es la conversión  de colesterol  en pregnenolona por la CYP11A1 en la mitocondria. Sin embargo, para que el colesterol tenga acceso a esta enzima en la membrana mitocondrial interna debe ser  transportado de la membrana externa  a la membrana interna, donde se localiza la CYP11A1,  por la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR). Esta etapa es la reacción limitante inicial. La pregnenolona es más soluble en agua  que el colesterol y puede moverse por difusión pasiva al retículo endoplásmico donde es convertida en progesterona por la HSD3B2.  La progesterona es convertida en deoxicorticosterona por la CYP21 y es convertida en aldosterona  por tres reacciones de oxidación: una 11 beta- y 18-hidroxilación,  seguidas por una 18-oxidacion, las cuales son  catalizadas por  la aldosterona sintetasa  CYP11B2 (en humanos).  La expresión de la CYP11B2 ocurre solamente en la zona glomerulosa, lo cual previene la producción de aldosterona  en las otras zonas adrenocorticales: la zona fasciculada y la zona reticular.  Entonces, la producción de aldosterona involucra dos etapas claves: la primera (aguda) etapa limitante requiere la expresión  y actividad de la proteína STAR, necesaria para el manejo mitocondrial  del colesterol por enzimas localizadas en la membrana interna mitocondrial. Una segunda (crónica) fase involucra la regulación  de la expresión  de la aldosterona sintetasa (CYP11B2), la enzima que cataliza las reacciones finales en la biosíntesis de aldosterona.

Varios estudios sugieren que la actividad STAR es regulada en los niveles transcripcional, translacional y post-translacional. Adicionalmente, la proteína STAR es fosforilada co-translacionalmente en respuesta  a elevaciones en AMPc, lo cual la convierte  en la forma activa  fosfo-STAR. La STAR moviliza colesterol  de la membrana mitocondrial externa  a la membrana interna, pero parece actuar en la membrana externa. Sin embargo, el mecanismo por el cual la STAR actúa  en la membrana externa para estimular el flujo  de colesterol hacia la membrana interna  aun no está claro.  Una hipótesis  es que cuando la STAR interactúa  con grupos fosfolípidos protonados  en la membrana externa, cambia su conformación, abriendo y cerrando el sitio de unión con el colesterol; este cambio conformacional presumiblemente es requerido  para la unión y translocación del colesterol. Los factores de transcripción como la proteína de unión  al elemento de respuesta  del AMPc (CREB) y el factor esteroidogénico 1 (SF-1) pueden regular la expresión de la proteína STAR actuando directamente o indirectamente sobre la región promotora del gen STAR.

El colesterol requerido  como precursor para la síntesis de aldosterona puede ser sintetizado de novo  o derivar  de las lipoproteínas. La biosíntesis  de novo de colesterol a partir de acil-coenzima A ocurre a través  de la ruta del mevalonato y la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR), la etapa limitante en la biosíntesis de colesterol. Esta enzima es regulada por el colesterol exógeno, esto es, el colesterol absorbido de la dieta y/o transportado por lipoproteínas, por un mecanismo  de retroalimentación. Las lipoproteínas son macromoléculas  que contienen proteínas y lípidos y funcionan principalmente para transportar lípidos y colesterol  en el cuerpo. La porción externa de las lipoproteínas  está compuesta por fosfolípidos, colesterol y apoproteínas que poseen grupos hidrofílicos y la porción interna (hidrofóbica) de estas partículas  está formada por triglicéridos  y esteres de colesterol.  Hay cinco grupos principales de lipoproteínas, las cuales pueden dividirse por su densidad: (1) quilomicrones que transportan triglicéridos absorbidos  en el tracto gastrointestinal hacia el tejido adiposo, el hígado y los músculos esqueléticos  y tienen la más baja densidad; (2) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),  tienen mayor diámetro, contienen una gran cantidad de triglicéridos y pequeñas cantidades  de esteres de colesterol y transportan triglicéridos  del hígado al tejido adiposo y otros tejidos. La VLDL es metabolizada a IDL  y luego a LDL; (3) lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las cuales se forman en el metabolismo de las VLDL y pueden transportar colesterol  del hígado al resto del cuerpo;  las IDL son intermediarias entre  las VLDL y las LDL y usualmente no son detectables  en la sangre; (4) lipoproteínas de baja densidad (LDL) de diámetro más pequeño (con una mayor densidad que las VLDL o las IDL), contienen una gran proporción de esteres de colesterol con pequeñas cantidades de triglicéridos y  transportan colesterol del hígado a otros tejidos del cuerpo; (5) lipoproteínas de alta densidad (HDL) que recogen el colesterol  de los tejidos  del cuerpo  y lo retornan al hígado.

Los estudios sugieren que, dependiendo del organismo, las LDL y las HDL son importantes fuentes del colesterol usado para producir aldosterona en respuesta a los secretagogos clásicos angiotensina II (AngII), hormona adrecorticotrópica (ACTH)  o niveles elevados de potasio extracelular. Las LDL proporcionan  la mayor parte del colesterol a las células glomerulosas, pero las HDL también son fuente importante  de colesterol para la biosíntesis de aldosterona.  Varios estudios han demostrado que las HDL y las LDL tienen efectos estimuladores equivalentes  sobre la esteroidogénesis  inducida por AngII. La LDL se une al receptor de LDL (LDLR) y el complejo LDL/LDLR es internalizado por endocitosis  en las células de la zona glomerulosa. Los niveles de LDLR pueden ser regulados  por el sistema de señalización  AMPc pero no por la AngII.  Por otra parte, la AngII puede incrementar  los niveles del receptor “scavenger” clase B, tipo 1 (SRB1) requerido para la captación  del colesterol de las HDL y esta proteína también es expresada  en las células de la zona glomerulosa.

Aunque se ha determinado que el exceso de depósitos de grasa contribuye a incrementar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial y que la ganancia de peso  está asociada con aumento de la presión arterial, no está claro cómo el exceso de peso resulta en mayor presión arterial. Los posibles mecanismos propuestos incluyen la activación del sistema nervioso simpático y/o el sistema renina-angiotensina II-aldosterona (RAAS) por tejidos extra adiposos.  Adicionalmente, también pueden estar involucradas la sobre secreción  de citoquinas derivadas del tejido adiposo (conocidas como adipoquinas) y/o citoquinas pro-inflamatorias y la compresión física  de los riñones, especialmente con incremento de tejido adiposo. Por otra parte, varios estudios sugieren que los niveles  de aldosterona constituyen un vínculo entre obesidad e hipertensión.  La  relación  aldosterona/renina es elevada en pacientes obesos, esta asociación es más obvia en individuos obesos que reciben una dieta rica en sal, en quienes está suprimida la actividad de la renina. Asimismo, se ha sugerido que la grasa visceral  incrementa la producción de aldosterona. Estas observaciones aumentan la posibilidad que en los pacientes obesos exista un sistema regulador  de aldosterona alternativo adicional  a los sistemas clásicos (agonistas AngII, niveles circulantes de potasio y ACTH).

Los pacientes obesos, además de un elevado riesgo de hipertensión y enfermedad cardiovascular tienen niveles aumentados  de lipoproteínas o dislipidemia que se caracteriza por un incremento en los niveles plasmáticos de triglicéridos, VLDL y LDL. Esta dislipidemia juega un rol importante en los efectos perjudiciales de la obesidad.  En sujetos obesos, los niveles de triglicéridos (una medida indirecta de los niveles de VLDL) se correlacionan positivamente  con los niveles plasmáticos de aldosterona. La eplerenona, un antagonista del MR, disminuye la presión arterial y los niveles plasmáticos de triglicéridos en individuos hipertensos con o sin síndrome metabólico. Por otra parte, las lipoproteínas, además de proporcionar colesterol para la biosíntesis de esteroides, pueden incrementar los niveles de aldosterona iniciando rutas de señalización que regulan la esteroidogénesis.  Por ejemplo, la HDL induce la expresión de CYP11B2 a través de eventos de señalización activados por calcio.

La evidencia acumulada apoya la capacidad de la VLDL  para inducir  eventos de transducción de señal. La VLDL, con un contenido de triglicéridos  de aproximadamente 50%,  es sintetizada en el hígado y es responsable de transportar  ácidos grasos y triglicéridos a los tejidos periféricos. En la circulación, la VLDL  convierte a las proteínas ApoC-II y ApoE de la HDL en su forma madura. Los triglicéridos de la VLDL son removidos por la lipoproteína lipasa para almacenamiento o producción de energía, formando primero una lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y  a continuación una lipoproteína  de baja densidad (LDL). Aunque el receptor de VLDL  está presente en la glándula suprarrenal, la función de la VLDL en la esteroidogénesis adrenal ha sido poco estudiada. Sin embargo, los estudios en otros tejidos han establecido que la VLDL es capaz de iniciar varias rutas de señalización, lo que sugiere otros roles para la VLDL  adicionales al transporte de lípidos. Por ejemplo,  células HepG2 incubadas con VLDL incrementan los niveles de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃), lo cual sugiere  la estimulación  de una fosfolipasa C específica de fosfoinositido (PI-PLC), la liberación de araquidonato y la actividad de la proteína quinasa C y las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2).  Adicionalmente, en células de músculo liso vascular tratadas con VLDL, se inhibe el ensamble dependiente de Src  de fibronectina y colágeno tipo 1 y en células de cáncer de próstata PC-3, la VLDL  estimula la proliferación celular y la activación  de las rutas de señalización ERK1/2 y Akt. La incubación de líneas de células derivadas de macrófagos con VLDL también estimula la actividad ERK1/2 de una manera dependiente  de proteína quinasa C (PKC). Por otra parte, la VLDL regula negativamente la ruta Wnt en células endoteliales. Entonces, la VLDL activa diferentes rutas de señalización en varios tipos de células.

La VLDL estimula la producción de aldosterona en múltiples modelos  de células de zona glomerulosa, incluyendo cultivos primarios de células glomerulosas adrenales de bovino y humanas así como también en células de carcinoma adrenocortical humano (células H295R). En las células H295R, la  VLDL también aumenta la producción  de dehidroepiandrosterona (DHEA). El efecto esteroidogénico de la VLDL es mediado por su capacidad para incrementar la expresión de  STAR y CYP11B2 a través de una cascada de señalización  iniciada por el calcio. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio  de una manera similar a la AngII, a través de efectos sobre los canales de calcio. Estudios  recientes han demostrado un rol clave de  la fosfolipasa D (PLD) en la respuesta  VLDL, inhibidores de la PLD  reducen la expresión de CYP11B2  inducida por VLDL y la secreción de aldosterona. La inhibición de la PLD también resulta  en disminución de la expresión de STAR estimulada por VLDL. Estos resultados apoyan un rol un rol de la VLDL como secretagogo  de aldosterona y sugieren que este agente  actúa  a través de la activación  de varias rutas de señalización para inducir la esteroidogénesis en la zona glomerulosa.  Algunas de estas señales  son activadas agudamente (minutos a una hora de exposición) e incluye la unión del agonista a su receptor, que en el caso  de la VLDL parece ser el SR-B1 y el inicio  de la hidrólisis de fosfoinositido por activación de la PI-PLC. En minutos, la generación resultante  de diacilglicerol y PI₃ activa la PKC que estimula la actividad PLD y libera calcio  de los depósitos intracelulares para aumentar los niveles citoplasmáticos de calcio. Otras señales son activadas  de una manera más lenta  para mantener y sostener  la esteroidogénesis. Estas señales sostenidas son generadas en varias horas  e incluyen elevaciones en los niveles de factores de transcripción como Nurr1 y un incremento en la transcripción de CYP11B2.

La  capacidad de la VLDL para estimular la producción de aldosterona puede ser considerada, desde un punto de vista evolucionista, como un mecanismo fisiológico para promover la retención de sodio de la dieta cuando el acceso a este mineral  es incierto. En este contexto, sobre la base de resultados preliminares, se presume que las concentraciones patológicas  de VLDL, como por ejemplo en la obesidad, podrían jugar un rol aún más importante en elevar las concentraciones de aldosterona in vivo. Por otra parte, es conocido que los niveles plasmáticos de triglicéridos pueden ser disminuidos por ciertos medicamentos. Por ejemplo, las estatinas no solo disminuyen los niveles de colesterol sino también los niveles de triglicéridos. Un estudio reciente demuestra que el uso de estatinas en sujetos hipertensos y diabéticos, en particular estatinas lipofílicas, reduce los niveles plasmáticos de aldosterona así como la respuesta aldosterona a la AngII y a una dieta baja en sodio. Adicionalmente, la literatura sugiere que las estatinas pueden reducir la presión arterial al tiempo que mejoran la dislipidemia. Varias líneas de evidencia apoyan la idea que las estatinas  pueden regular varios componentes del sistema renina-angiotensina II-aldosterona. Por otra parte, muchos medicamentos  usados en el tratamiento  de la hipertensión arterial antagonizan algunos aspectos de la ruta aldosterona. Por ejemplo, los inhibidores de la síntesis  o acción de AngII, principal regulador fisiológico de la producción de aldosterona, funcionan interfiriendo con la secreción o acción de la aldosterona. Esto incluye a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE),  bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), o del receptor mineralocorticoide (espironololactona y eplerenona) y antagonistas de la acción de la aldosterona (amiloride y triamterene).

En conclusión, la aldosterona secretada por la zona glomerulosa adrenal, aumenta la retención de sodio e incrementa el volumen sanguíneo y la presión arterial. Varios estudios sugieren que los niveles de aldosterona  son elevados en la obesidad y pueden representar un vínculo entre obesidad e hipertensión. Los pacientes obesos típicamente tienen dislipidemia, incluyendo elevados niveles plasmáticos de VLDL. Las VLDL  transportan triglicéridos  del hígado a los tejidos periféricos y estudios recientes demuestran que también estimulan la producción de aldosterona. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio y estimula la actividad PLD que resulta  en la inducción  de  la expresión de STAR y aldosterona sintetasa.

Fuente: Tsal YY et al (2017). Very low-density lipoprotein (VLDL)-induced signals mediating aldosterone production.  Journal of Endocrinology 232: R115-R129.