Sarcopenia en enfermedades endocrinas

La sarcopenia es una pérdida de fuerza y masa muscular (MM). La condición es referida como sarcopenia primaria cuando no hay otra causa presente, y secundaria, cuando está involucrada una causa específica. La sarcopenia es altamente prevalente en pacientes viejos. El proceso de envejecimiento, caracterizado por una disminución progresiva de MM y función, es a menudo acompañada por diferentes condiciones mórbidas que pueden contribuir al desarrollo de la sarcopenia. Adicionalmente, la sarcopenia está presente en el contexto de muchas enfermedades crónicas, incluyendo desordenes endocrinos, y puede ser  una causa o una consecuencia de la enfermedad subyacente. Distinguir entre la sarcopenia relacionada con la edad y la sarcopenia específica de enfermedad es difícil, debido a la frecuente  interrelación  entre estas entidades. Independientemente de la edad, la pérdida de fuerza y MM está relacionada con las tasas de morbilidad y mortalidad en varias enfermedades, lo cual refleja la extensión en la cual la sarcopenia puede impactar el tratamiento de la enfermedad.

   La patogénesis de la sarcopenia en desordenes crónicos y endocrinos exhibe muchas características con la presentación de sarcopenia en el proceso de envejecimiento; un proceso específico podría ser relevante a una condición particular e irrelevante a otra (por ejemplo, resistencia a la insulina y autofagia para la diabetes tipo 2), pero la mayoría de los mecanismos están interconectados. Los mecanismos más comúnmente descritos son los siguientes: (1) carencia de actividad muscular o física y baja remodelación de unidad motora; (2) desproporción entre síntesis y regeneración de proteínas, con resistencia postprandial al anabolismo; (3) desbalance entre hormonas y citoquinas que involucra hormonas sexuales (testosterona, dehidroepiandrosterona), vitamina D, hormona de crecimiento y cortisol; (4)  presencia de miostatina y  citoquinas pro-inflamatorias (factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 6 (IL-6); (5) estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, con acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

   El daño de los músculos esqueléticos ha sido descrito como una nueva complicación de los pacientes  diabéticos. La sarcopenia ocurre tempranamente, entre los 50 y 60 años, en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y está fuertemente asociada con incrementos en la mortalidad, mayor tasa de hospitalización y eventos cardiovasculares. La sarcopenia podría ser una potencial causa   y una consecuencia de la enfermedad. La significativa disminución de la MM resulta en una reducida capacidad para disponer de la glucosa. La reducida capacidad oxidativa del músculo envejecido, la disfunción mitocondrial y la inflamación crónica de bajo grado están asociadas con resistencia a la insulina. Entre mayor es  la concentración de hemoglobina A1C (>8,5%), peor es la presentación de la sarcopenia. El reconocimiento que la pérdida de músculo resulta en pérdida de receptores de insulina explica la asociación con un pobre control de la diabetes. Otras causas específicas de pérdida de músculo en la diabetes son la neuropatía, el bajo nivel de testosterona, la disminución de mTOR que regula la síntesis de proteínas en resistencia a la insulina, y la  disminución del flujo sanguíneo en los músculos. Más aún, la disminución de la agudeza visual, la insuficiencia cardiaca y la enfermedad arterial periférica resultan en disminución de la actividad física. La asociación con sarcopenia es tres veces mayor entre diabéticos que en los controles y es aún mayor en la diabetes autoinmune latente de pacientes adultos (35%) con relación a los controles (9,8%).

   La obesidad sarcopénica generalmente es definida como el incremento de masa grasa en pacientes viejos sin un adecuado crecimiento paralelo de fuerza y MM. No hay un consenso sobre la definición de obesidad sarcopénica y las definiciones actuales combinan sarcopenia, definida con criterios variables, con la presencia de obesidad, definida por un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² o por niveles de adiposidad. Los cambios profundos en el metabolismo del músculo esquelético pueden ocurrir en casos de obesidad y alterar la composición corporal con un incremento en la masa grasa y una sustancial alteración de la cantidad y calidad de la MM. Por lo tanto, la patogénesis de la obesidad sarcopénica es multifactorial, con los mecanismos comunes de sarcopenia relacionada con la edad  asociados con la respuesta inflamatoria crónica caracterizada por  infiltración del tejido adiposo por células inmunes e incremento de adipoquinas y citoquinas para crear una condición de inflamación de bajo grado y provocar una disminución de la actividad física. Este mecanismo es uno de los factores claves involucrados en la creación y el mantenimiento de un circulo viciosos de disminución de la fuerza muscular en pacientes viejos y obesos. La diversidad de criterios usada en el diagnóstico de la obesidad sarcopénica resulta en reportes variables de la prevalencia que van desde 4,4 hasta 84,0% en hombres y desde 3,6 hasta 94,0% en mujeres.

   La debilidad muscular es una de las características clínicas del síndrome de Cushing (SC) que afecta a 40-70% de pacientes y es más pronunciada en mujeres. La musculatura proximal de las extremidades inferiores es la más afectada. Los glucocorticoides cambian la composición y la fuerza de las fibras musculares, con pérdida de fibras musculares tipo II (fuertes y de contracción rápida), aun después de un corto tratamiento. El exceso de cortisol tiene efectos adversos significativos sobre el músculo, a través de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1), con disminución de  la síntesis de proteínas, activación de la proteólisis muscular, alteración de la función mitocondrial y disminución de la excitabilidad del sarcolema. El cortisol, directa e indirectamente, provoca catabolismo muscular, resistencia a la insulina y diabetes con todos los mecanismos implicados. El incremento en la resistencia a la insulina y el hipercortisolismo provocan deposición de grasa en el músculo y disminución de la capacidad oxidativa de las fibras musculares. El incremento de citoquinas producidas por las células  grasas favorece el catabolismo muscular.  La resistencia a la insulina contribuye a la sarcopenia a través de la inhibición de la cascada del óxido nítrico, lo cual resulta en baja absorción de aminoácidos para la síntesis de proteínas. Adicionalmente, la prolongada inactividad, en la condición de exceso de cortisol, sensibiliza al músculo esquelético al efecto catabólico del cortisol. En los pacientes con SC, la MM y la masa grasa son similares, relativo a  pacientes obesos, ajustado a edad y género. Sin embargo, la función  muscular es más fuertemente afectada en los pacientes con SC, debido a la infiltración grasa en el músculo.

   La sarcopenia y la osteoporosis muestran factores de riesgo y rutas biológicas comunes y están asociadas con discapacidad física. La combinación  de estas dos enfermedades ha sido descrita como un “dueto peligroso” que reúne la propensión de caídas por la sarcopenia con la vulnerabilidad de los huesos en pacientes con osteoporosis. Hay abundante evidencia que los cambios en la masa ósea están íntimamente asociados con cambios en la MM. Sin embargo, no está claro si la sarcopenia -o la osteopenia- comienza primero. Muchas rutas están involucradas en esta interacción y pueden explicar el desarrollo y la progresión  de la osteosarcopenia. Aparte de la edad, otros factores de riesgo juegan un rol en el desarrollo de osteosarcopenia, con un conjunto de factores mecánicos, bioquímicos, polimorfismo genético y estilos de vida que contribuyen a la involución de la “unidad hueso-músculo”, incluyendo la disminución de la actividad física que se observa en la vejez. Importantes hormonas actúan como mediadores de esta interrelación, incluyendo hormona de crecimiento (HC), factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), hormonas sexuales y vitamina D, las cuales muestran disminuciones relacionadas con la edad que contribuyen al desarrollo de la osteosarcopenia, conjuntamente con citoquinas inflamatorias, mioquinas y osteoquinas, lo cual promueve la comunicación entre ellas. Los datos epidemiológicos de la osteosarcopenia son limitados porque el término es origen reciente. Sin embargo, un estudio de 680 adultos mayores con historia de caídas encontró un 37% de prevalencia de osteosarcopenia.

   La HC, además de su bien establecido rol en el crecimiento longitudinal, tiene importantes funciones metabólicas y anabólicas. La HC estimula el anabolismo óseo y muscular a través de un efecto directo vía receptores de HC (HCR) o un efecto indirecto vía estimulación de la producción de IGF-1 hepático y extra-hepático. Es conocido que el envejecimiento está asociado con una progresiva disminución de la secreción de HC o IGF-1, un proceso fisiológico referido como somatopausia. Sin embargo, los niveles circulantes supra fisiológicos de HC o IGF-1 no tienen efectos profundos demostrables sobre la MM en humanos sanos en contraste con la reducción de masa ósea y muscular y el incremento en la masa grasa que se observan en pacientes con síndrome de Laron, debido a mutaciones en el HCR y en pacientes adultos con deficiencia de HC. Un estudio reciente reporta que la suplementación con HC no es una terapia apropiada para la sarcopenia, porque la HC incrementa la MM sin mejorar la fuerza muscular o el rendimiento físico y está asociada  con una alta incidencia de efectos adversos. Lo mismo ocurre con el uso de la suplementación con  hormona liberadora de HC o IGF-1 en adultos mayores. Estos datos indican que la terapia con HC en adultos con deficiencia de HC está asociada principalmente con ganancia muscular, mientras los efectos sobre la función muscular y el rendimiento físico son variables y generalmente dependen de otros factores.  

   La sarcopenia puede estar presente en otras endocrinopatías como el hipogonadismo masculino y el hipertiroidismo. Los niveles de testosterona disminuyen 1% por año a partir de los 30 años de edad. El incremento en la masa grasa que ocurre con la edad, asociado con la disfunción hipotalámica y la disminución de la respuesta a las gonadotropinas en las células de Leydig causan disminución de la producción de testosterona. El hipogonadismo está asociado con envejecimiento y sarcopenia secundaria. Los posibles mecanismos que relacionan las hormonas sexuales con la composición del cuerpo incluyen los efectos de la adiposidad sobre los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), los efectos de la testosterona sobre la regulación de la diferenciación de las “stem cells” mesenquimales y la síntesis de proteínas musculares, la activación de rutas inflamatorias o el incremento en los niveles de cortisol. En pacientes con hipogonadismo, la prevalencia de sarcopenia es  de 40-50%. Las hormonas tiroideas regulan la expresión de al menos 607 genes en el tejido muscular, los cuales están involucrados primariamente en el metabolismo energético. El hipertiroidismo incrementa el recambio de proteínas provocando la pérdida de MM,  acelera la termogénesis e induce  la gluconeogénesis y la lipólisis vía metabolización de aminoácidos musculares y ácido grasos libres del tejido adiposo, lo cual resulta en una constante y alta producción de energía. Los estudios demuestran una disminución de 20% en MM y 40% en fuerza muscular en hipertiroidismo.

   En conclusión, la sarcopenia es un desorden frecuente que afecta  pacientes con enfermedades crónicas y endocrinas que puede impactar desfavorablemente en el desarrollo de la enfermedad.  La fisiopatología involucra diferentes mecanismos específicos para cada enfermedad en superposición con el proceso de sarcopenia relacionado con la edad. La prevalencia de sarcopenia varía, dependiendo de diferentes criterios diagnósticos, de 15 a 90% en desordenes endocrinos.

Fuente: Borba VZC et al (2019). Sarcopenia in endocrine and non-endocrine disorders. European Journal of Endocrinology 180: R185-R199.