Neuronas NPY y conductas relacionadas con la alimentación

El neuropéptido Y (NPY) tiene un amplio rango de funciones en el cuerpo pero es mejor conocido por sus efectos orexigénicos mediados por las neuronas NPY del hipotálamo. Las neuronas NPY, localizadas en el núcleo arqueado (Arc) del hipotálamo, son controladas por una variedad de factores periféricos que informan el estatus energético  al cerebro. Estos factores, incluyendo leptina, insulina y factores de saciedad como el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y el péptido YY, reducen la expresión de NPY e inducen saciedad y promueven el gasto de energía, mientras la hormona grelina, que incrementa la expresión de NPY, promueve la ingesta de alimentos y la conservación de energía  a través de la reducción del gasto de energía. Sin embargo, el NPY es también una molécula de supervivencia que puede disparar mecanismos defensivos y adaptativos en el cuerpo en respuesta a factores internos y externos, incluyendo el hambre. La estimulación de la ingesta de alimentos es una de las más importantes respuestas desencadenadas por el NPY para mitigar el déficit de energía e incrementar la supervivencia. En humanos,  el NPY actúa a través de cuatro receptores Y (Y1, Y2, Y4, Y5) expresados en  sistema nervioso central y periférico. La función estimuladora de la ingesta de alimentos del NPY es iniciada predominantemente a través de receptores Y1 e Y5.

   Una de las mayores concentraciones de NPY se encuentra en las neuronas del Arc, la región crucial en el control de la ingesta de alimentos y el balance energético. Los niveles de mARN de NPY en el Arc aumentan en el ayuno y son expresados en un patrón circadiano con niveles pico antes del inicio de la fase de oscuridad. Las neuronas NPY del Arc también contienen otros dos neurotransmisores, la proteína relacionada con el agouti (AgRP) y el ácido γ-aminobutírico (GABA), los cuales son importantes reguladores del peso corporal y la homeostasis energética. Sin embargo, es importante notar que hay evidencia que sugiere la existencia de una población de neuronas NPY (aproximadamente 15%) que no expresan AgRP. Esta heterogeneidad en las neuronas NPY del Arc resulta en diferentes propiedades neuroquímicas. El Arc, localizado en la base del hipotálamo y cerca de la eminencia media, es accesible a señales periféricas. La presencia en alta expresión de receptores  para hormonas circulantes metabólicamente activas, como insulina, leptina y grelina, apoyan una modulación directa de las neuronas NPY del Arc por señales periféricas. Adicionalmente, las conexiones neuronales entre el Arc y los órganos circunventriculares sugieren un mecanismo indirecto alternativo de modulación de la actividad de las neuronas NPY por señales periféricas. Más aún, las neuronas NPY del Arc reciben abundantes impulsos sinápticos que pueden tener implicaciones directas para el control de  la homeostasis energética. Una cantidad significativa de esos impulsos procede de neuronas del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo que expresan hormona liberadora de tirotropina (TRH) y polipéptido activador de adenil ciclasa hipofisiaria (PACAP). Otra señal aferente  es mediada por el receptor 2 del neuropéptido FF que modula la actividad de las neuronas NPY del Arc por mecanismos directos e indirectos.

   El NPY de las neuronas del Arc, conjuntamente con la AgRP y el GABA, promueve la ingesta de alimentos y reduce el gasto de energía, de cuatro maneras. (1) El NPY actúa directamente sobre receptores Y1 postsinápticos localizados en neuronas anorexigénicas cercanas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína-anfetamina (CART) para inhibir su función. Las neuronas POMC/CART reducen la ingesta de alimentos e incrementan el gasto de energía a través de la liberación de hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), uno de los productos del procesamiento de la POMC que activa receptores melanocortina (MCR). (2) El NPY actúa sobre un grupo de neuronas que expresan receptores Y1 e Y5 postsinápticos, principalmente en el NPV para promover la ingesta de alimentos. (3) El GABA también actúa como un inhibidor de neuronas POMC/CART. (4) La AgRP, la cual es un antagonista/agonista inverso de la α-MSH, bloquea su acción sobre los receptores MC3R y MC4R postsinápticos. En contraste con los múltiples impulsos de las neuronas NPY del Arc para modular la actividad de las neuronas POMC/CART y la señal de MC4R, ni los agonistas de receptores melanocortina ni la AgRP influyen sustancialmente en las propiedades eléctricas de las neuronas NPY del ARC, lo cual confiere a estas neuronas un rol predominante en la orquestación de los eventos involucrados en el control de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético.

   Los importantes roles de NPY, AgRP y GABA en la regulación de la ingesta de alimentos han sido  bien establecidos por estudios farmacológicos que demuestran que la administración de NPY o AgRP o la administración sistémica de agonistas de receptores del GABA incrementan la ingesta de alimentos. Sin embargo, es interesante notar que la regulación de la ingesta de alimentos entre NPY y AgRP difiere en términos del perfil temporal. Mientras la AgRP provoca un lento pero prolongado incremento en la ingesta de alimentos, el NPY provoca un agudo y transitorio incremento en la ingesta de alimentos. Por otra parte, aunque la administración central de NPY o AgRP incrementan la tasa de intercambio respiratorio, indicativo de un incremento en la oxidación de carbohidratos, solamente el NPY reduce significativamente el consumo de oxígeno, consistente con un rol del NPY en la regulación del gasto de energía. Estas diferencias apoyan la acción coordinada de los neuropéptidos NPY y AgRP para coordinar los diferentes  eventos de la regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético. Sorprendentemente, a pesar de la robusta respuesta causada por la administración central de NPY o AgRP, la carencia de uno o ambos neuropéptidos en ratones tiene poco impacto sobre el crecimiento, la ingesta de alimentos o la  respuesta al ayuno, lo cual sugiere que cambios compensatorios pueden ocurrir durante el desarrollo y enmascarar las importantes acciones de estos neurotransmisores.

   Las neuronas POMC reducen la ingesta de alimentos a través de la liberación  de α-MSH y la activación de MC4R. Las neuronas NPY/AgRP del Arc inhiben la señal melanocortina vía inhibición directa de las neuronas POMC e indirectamente antagonizando la acción de la α-MSH sobre el MC4R.  Entonces, la señal melanocortina es un blanco crítico de las neuronas NPY/AgRP en la regulación de la ingesta de alimentos. Interesantemente, la evidencia sugiere que la señal melanocortina no es indispensable para la hiperfagia aguda evocada por las neuronas NPY/AgRP del Arc, pero puede ser importante para para el control a largo plazo de la ingesta de alimentos.

   Aunque está claro que la activación de las neuronas NPY/AgRP del Arc es suficiente y necesario para mediar una respuesta de ingesta de alimentos, varios estudios demuestran que estas neuronas pueden ser fuerte y rápidamente inhibidas por factores relacionados con los alimentos antes de gustar o consumir el alimento. Esta rápida respuesta es influenciada por las propiedades hedónicas del alimento y el estatus nutricional del animal y está basada en la experiencia aprendida del valor nutricional del alimento. Una aferencia inhibidora procedente del compartimento ventral del hipotálamo dorsomedial (HDM) juega un rol importante en la regulación mediada por factores sensoriales de la actividad de las neuronas NPY/AgRP. Esta regulación es transitoria y la inhibición sostenida de la actividad de las neuronas NPY/AgRP requiere ingesta calórica y la acción de varias hormonas derivadas del intestino como colecistoquinina (CCK), péptido YY y GLP-1. Más aún, el grado de inhibición depende de la cantidad de calorías ingeridas pero no de la composición del macronutriente. Después de este descubrimiento, se han propuesto varias hipótesis de la regulación de la conducta alimenticia, incluyendo una que indica que esta conducta reguladora anticipada podría proporcionar un mecanismo para inhibir rápidamente la búsqueda de alimento, lo cual sugiere un rol primario de las neuronas NPY/AgRP en la mediación de las conductas apetitivas.

   Debido a que el alimento no siempre está disponible de manera inmediata, el animal debe buscar los alimentos para satisfacer  su constante demanda de energía. La búsqueda de alimento es una conducta potencialmente riesgosa, porque requiere realizar un trabajo que podría demandar energía y  riesgos como la exposición a depredadores. Cuando las reservas de energía son bajas debido al ayuno, al gasto de energía interno se suma el gasto adicional de la búsqueda de alimento. Entonces, la conducta apetitiva para asegurar el alimento involucra motivación así como una evaluación de la necesidad interna de energía contra el costo energético de la búsqueda, los riesgos y otras demandas que obligan al animal a diseñar estrategias para alcanzar estos objetivos. La activación de las neuronas NPY/AgRP del Arc en ausencia de alimento en ratones alimentados ad libitum provoca una intensa actividad locomotora que no se observa cuando estas neuronas son activadas en presencia de alimento, lo cual indica que la  actividad aumentada está dirigida a la adquisición y consumo de alimentos. Este hallazgo demuestra que la activación de las neuronas NPY/AgRP del Arc es suficiente para promover la motivación por la comida. Por el contrario, en ausencia de la actividad de las neuronas NPY/AgRP, la motivación para iniciar la alimentación, indicada por el número de comidas,  muestra una disminución a medida que progresa la pérdida de peso, lo cual sugiere que las neuronas NPY/AgRP son necesarias para mantener la conducta apetitiva de la alimentación.

   El NPY y la AgRP intervienen en la manifestación de la conducta apetitiva con interacciones entre ambos neuropéptidos.  La administración  central de NPY o AgRP en hamsters incrementa la búsqueda de alimento, pero el NPY también incrementa la ingesta de alimento. Por otra parte, la coadministración de niveles subumbrales de NPY y AgRP incrementa la búsqueda, acumulación e ingesta de alimentos en hamsters  que no se observa cuando la misma concentración de cada péptido es administrada sola, lo que sugiere que el NPY y la AgRP interactúan para regular aspectos apetitivos y consumatorios de la conducta alimenticia. La señal del receptor Y1 parece ser un mediador mayor para el rol del NPY en la conducta apetitiva, al menos en hamsters. La señal Y1 en el área perifornical puede ser un sitio particular de la acción del NPY para mediar la conducta apetitiva. La acción del NPY vía receptor Y5 parece estar involucrada principalmente en los aspectos consumatorios –pero no en los aspectos apetitivos- de la conducta alimenticia.

   Los animales hambrientos desarrollan adaptaciones conductuales que facilitan la búsqueda de alimentos y una de tales adaptaciones conductuales es suprimir el temor y la ansiedad. Un incremento en la actividad de las neuronas NPY/AgRP del Arc es suficiente para suprimir el temor y la ansiedad y promover una búsqueda de alimentos de alto riesgo.  La estimulación de las neuronas NPY/AgRP del Arc comienza a inducir la conducta de búsqueda de alimento pocos minutos después del inicio de la estimulación. NPY y GABA pueden ser los candidatos para mediar estos efectos, porque la AgRP afecta la alimentación  con un sustancial retardo.

   Además de la homeostasis energética, existen otras demandas homeostáticas importantes para la supervivencia, y estas demandas pueden competir con la necesidad de alimento en las condiciones de hambre y  ayuno. Los estudios demuestran que cuando son confrontados con demandas competitivas, los ratones hambrientos priorizan la búsqueda y el consumo de alimentos y estas adaptaciones conductuales pueden ser recapituladas por la activación de las neuronas NPY/AgRP del Arc en los ratones alimentados. Entonces, los ratones privados de alimento y los ratones con estimulación de las neuronas NPY/AgRP tienen preferencia por adquirir el alimento cuando la comida está disponible. Más aún, la activación de las neuronas NPY/AgRP del Arc induce la conducta de búsqueda de alimento a expensas de la duración e integridad del sueño, mientras la inhibición de estas neuronas restaura los parámetros de sueño normal en animales con restricción de alimento. Por otra parte, el incremento en la demanda de sueño también influye en los efectos mediados por el incremento en la actividad de las neuronas NPY/AgRP. En este contexto,  la privación de sueño atenúa el incremento en la ingesta de alimentos y las disrupciones del sueño mediados por las neuronas NPY/AgRP, lo que sugiere una influencia recíproca entre el sueño y la homeostasis energética. Adicionalmente, un estudio reciente demuestra que el hambre tiene un efecto analgésico sobre el dolor inflamatorio, lo que hace que los ratones prioricen la búsqueda de alimentos sobre el dolor crónico. La supresión de la respuesta al dolor crónico es mediada por la señal Y1 de un grupo de neuronas NPY/AgRP del Arc que envían proyecciones al núcleo parabraquial (NPB) lateral, mientras el GABA y la AgRP no tienen ningún rol en este efecto. Los ratones con supresión de la actividad de las neuronas NPY/AgRP priorizan el dolor agudo sobre el hambre. Estos estudios revelan la capacidad de las neuronas NPY/AgRP del Arc, a través de sus múltiples circuitos, para provocar adaptaciones conductuales que promueven la búsqueda  de alimentos.

   En conclusión, está bien establecido que las neuronas NPY del Arc del hipotálamo tienen poderosas acciones orexigénicas en el cerebro. Adicionalmente, los estudios con  modelos de ratones en combinación con nuevas tecnologías de control neuronal han descubierto funciones adicionales para esta población de neuronas y  que relacionan a las neuronas NPY con   el control del gasto de energía, la termogénesis, la actividad física, la ansiedad y la conducta de búsqueda de alimentos. Este control es activado por redes neuronales complejas que conectan las neuronas NPY del Arc con centros vitales en el cerebro.

Fuente: Zhang L et al (2019). Regulation of feeding-related behaviors by arcuate neuropeptide Y neurons. Endocrinology 160: 1411-1420.