Homeostasis de energía, agua y sal

El bienestar requiere del mantenimiento de depósitos de energía, agua y sodio en zonas permisivas. El cerebro, como cabecilla, orquesta su control homeostático. Es sensor de disturbios, decide lo que se tiene que hacer, restaura el balance  mediante procesos fisiológicos (por ejemplo, gasto de energía y excreción de agua y sal) y dispara la ingesta (por ejemplo, hambre, sed y apetito de sal). Las neuronas son las unidades funcionales del cerebro. El cerebro contiene muchas neuronas (10⁷ en ratones y 10¹¹ en humanos) y cada una de ella hace numerosas conexiones. En los sitios involucrados en la homeostasis, las neuronas con funciones no relacionadas y hasta opuestas se encuentran una al lado de otra. Más aún, las neuronas de las regiones cerebrales implicadas en la homeostasis son marcadamente heterogéneas y funcionalmente puede ser difícil distinguir los distintos subgrupos de neuronas de otras neuronas.

   La energía es tan crítica para la supervivencia que el cuerpo mantiene depósitos de grasa a los cuales recurre cuando el alimento no está disponible. Estos depósitos son muy estables en el tiempo, incrementando, en promedio, en humanos 9 kcal por día, lo cual es extraordinario dado que la ingesta y el gasto de energía varían aproximadamente entre 2200 y 3400 kcal por día. La estabilidad de los depósitos de grasa es el resultado de una intensa retroalimentación negativa. El cerebro interviene cuando los depósitos son bajos y promueve la repleción disminuyendo el gasto de energía y simultáneamente estimulando el hambre. En esta retroalimentación negativa, la señal mejor entendida es la leptina, la cual es secretada por los adipocitos en proporción a los depósitos de grasa y actúa en el cerebro a través de receptores expresados por las neuronas. Cuando los niveles de leptina son bajos, el gasto de energía es reducido y el hambre aumenta. La deficiencia genética de leptina o su receptor, en ratones o humanos, resulta en hambre extrema y obesidad. La relación dosis-respuesta para leptina varía desde los niveles bajos en el estado de ayuno hasta los niveles normales en individuos no obesos en estado alimentados. Los niveles altos de leptina, en casos de obesidad o tratamiento con leptina, tienen poco efecto adicional. Entonces, el rol de la leptina en el mantenimiento del balance energético es asimétrico; los niveles bajos promoción la restauración de los depósitos de grasa, mientras los niveles altos resisten débilmente la obesidad. Otra señal de retroalimentación probablemente sirve esta última función (resistir la obesidad), pero la identidad de la señal (o señales) es desconocida.

   Dos poblaciones de neuronas localizadas en la base del hipotálamo, en el núcleo arqueado (ARC), juegan roles claves en el mantenimiento del balance energético. Las neuronas proopiomelanocortina (POMC) liberan hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) para promover la pérdida de peso, mientras las neuronas péptido relacionado con el agouti (AgRP) liberan AgRP y dos transmisores inhibidores, neuropéptido Y (NPY) y ácido γ-aminobutírico (GABA), para promover la ganancia de peso. Las actividades de las neuronas AgRP y POMC son reguladas recíprocamente y de forma opuesta por la leptina y los estados alimentado o ayuno, reflejando sus roles contrastantes. Entonces, los bajos niveles de leptina y el ayuno incrementan la actividad de las neuronas AgRP y disminuyen la actividad de las neuronas POMC; los elevados niveles de leptina y el estado alimentado tienen el efecto contrario. La leptina regula estas neuronas directamente y probablemente también de manera indirecta a través de las neuronas GABAérgicas aferentes. La α-MSH es agonista y el AgRP antagonista de la subunidad α_s de la proteína G acoplada al  receptor melanocortina 4 (MC4R), el cual juega un rol crítico en la restricción del hambre y la ganancia de peso. La deficiencia de α-MSH o MC4R, en ratones y humanos, causa hambre y obesidad. Por otra parte, la grelina es una hormona derivada por el estómago que estimula las neuronas AgRP e incrementa el hambre. Su rol preciso en este sistema de retroalimentación no es completamente entendido.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han tenido un rol clave para dilucidar como trabaja el sistema leptina-melanocortina. (1) El rol de las neuronas AgRP ha sido revelado. La ablación de estas neuronas causa ayuno total mientras la estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas, en ratones completamente saciados, induce rápidamente una intensa ingesta de alimentos en el mismo nivel que los ratones en ayuno. (2) En el sistema de señalización ARC, se ha descubierto un nuevo componente: neuronas saciedad que liberan glutamato (neuronas ARC ^{glutamatérgicas}), las cuales expresan el  transportador vesicular de glutamato 2 (VGLUT2). La estimulación quimiogenética u optogenética de estas neuronas disminuye rápidamente el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa rápidamente el hambre. (3) las neuronas AgRP influyen sobre otras neuronas ARC. Además de enviar proyecciones fuera del ARC,  las neuronas AgRP inhiben las neuronas POMC y saciedad ARC ^{glutamatérgicas}. (4) Las neuronas que expresan MC4R en el núcleo paraventricular del hipotálamo (neuronas PVH^MC4R) constituyen un sitio importante para la regulación del hambre. Las neuronas que expresan MC4R regulan el gasto de energía. Las neuronas AgRP, POMC y ARC^{glutamatérgicas} envían proyección que convergen específicamente en las neuronas saciedad  PVH^MC4R. El NPY y el GABA liberados por las neuronas AgRP inhiben las neuronas saciedad PVH^MC4R y el glutamato liberado por las neuronas ARC^{glutamatérgicas} excita las neuronas saciedad PVH^MC4R. La señal MC4R en estas neuronas regula la saciedad a través de dos mecanismos: excitando directamente las neuronas saciedad PVH^MC4R y facilitando, postsinápticamente, la transmisión sináptica excitadora entre las neuronas ARC^{glutamatérgicas} y PVH^MC4R. La estimulación quimiogenética u optogenética de las neuronas PVH^MC4R disminuye el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa el hambre, hallazgos que son consistentes con su rol como neuronas saciedad. Las neuronas PVH^MC4R son glutamatérgicas y causan saciedad excitando sinápticamente neuronas en el núcleo parabraquial lateral (LPBN). (5) El monitoreo in vivo de la actividad de las neuronas AgRP revela que, además de ser reguladas por retroalimentación, estas neuronas también son rápidamente reguladas por factores “feed-forward” (“proporcionar información hacia adelante”) que anticipan el consumo futuro y la restauración del balance energético.

   El agua, como solvente universal del cuerpo y como un medio para remover el exceso de calor, es vital para la supervivencia. Debido a que el agua se mueve libremente a través de las membranas, la concentración de agua relativa a los osmoles disueltos es un parámetro crítico. Con poca agua, las células se arrugan y con mucha agua, se hinchan. Entonces, la osmolalidad sanguínea normal, aproximadamente 290 mOsm por Kg, es finamente regulada. El cerebro interviene en las perturbaciones de agua primariamente detectando cambios en la osmolalidad sanguínea y secundariamente detectando cambios en angiotensina II. El cerebro restaura el balance ajustando la excreción, esto es, cambiando la actividad de las neuronas vasopresina, lo cual altera los niveles de vasopresina en la sangre, y regulando la sed. Tres núcleos cerebrales en la lámina terminalis a lo largo de la pared anterior del tercer ventrículo juegan roles claves en la regulación del balance de agua. Estos núcleos, de ventral a dorsal, son el órgano vasculoso de la lámina terminalis (OVLT), el núcleo preóptico mediano (MnPO) y el órgano subfornical (SFO). El OVLT y el SFO son órganos circunventriculares y por lo tanto se localizan fuera de la barrera hemato-encefálica. Las neuronas de las dos estructuras están bien posicionadas para detectar rápidamente los cambios en la osmolalidad sanguínea y los niveles de angiotensina II. Las neuronas de OVLT y SFO transmiten su información a las neuronas MnPO. Las neuronas de las tres estructura, pero predominantemente la neuronas de MnPO, envían proyecciones a las neuronas vasopresina localizadas en los núcleos  NPH y supraóptico del hipotálamo para controlar la excreción renal de agua y también se proyectan a otros sitios para controlar la sed.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han facilitado el entendimiento de la homeostasis del agua. (1) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas glutamatérgicas excitadoras en SFO, OVLT y MnPO maneja rápidamente la bebida intensa. (2) Las neuronas excitadoras de SFO y OVLT envían información a las neuronas excitadoras de MnPO, las cuales son responsables de causar la sed. (3) Las neuronas de MnPO que inducen la sed se encuentran localizadas en el PVH, el hipotálamo lateral o el tálamo paraventricular. (4) La activación de las neuronas excitadoras que promueven la sed producen un estado aversivo y  finalizar este “mal sentimiento” es la mayor motivación que subyace a la sed. (5) Las neuronas de la sed activadas por osmolalidad y las neuronas vasopresina, además de ser reguladas por la osmolalidad sistémica, son reguladas rápidamente por factores feed-forward que anticipan futuros cambios en el balance de agua.

   El sodio, como un determinante mayor del volumen extracelular e intravascular y como catión relacionado con la excitabilidad de las neuronas y los músculos, es vital para la supervivencia.   Cuando el sodio es deficiente, el volumen circulatorio  efectivo disminuye, los riñones producen renina, los niveles de angiotensina II aumentan y las adrenales secretan aldosterona. La angiotensina II y la aldosterona trabajan sinérgicamente en el cerebro y los riñones, reducen la excreción de sodio y estimulan el apetito. Dos piezas de evidencia sugieren que el apetito de sodio es regulado. (1) La deficiencia de sodio en modelos animales induce un robusto apetito de sodio y esta inducción requiere angiotensina II y aldosterona. (2) La ingesta de sodio ocurre en un rango muy estrecho entre las personas  a través de los años y las culturas; la ingesta promedio es de 3,6 g por día y para el 90% de las personas, la ingesta varía entre 3,07 y 4,38 g por día. El valor de la ingesta promedio (3,6 g por día) coincide con un punto de inflexión en el cual las ingestas <3,6 g por día elevan la actividad de la renina plasmática que inicia la producción de angiotensina II y aldosterona.  Los mecanismos responsables del apetito de sodio no son conocidos, pero dos poblaciones de neuronas han sido implicadas: neuronas no identificadas en el SFO y neuronas sensibles a aldosterona en el núcleo del tracto solitario (NTS). Las neuronas del NTS están marcadas por la expresión de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (HSD2), la cual previene que los glucocorticoides activen al receptor mineralocorticoide, una precondición necesaria para todas las neuronas sensibles a aldosterona. Estas neuronas NTS^HSD2 han sido implicadas porque su actividad refleja la deficiencia de sodio.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han proporcionado información clave. (1) Las neuronas SFO (en particular las neuronas SFO que expresan receptores para angiotensina II) promueven el apetito de sodio y envían proyecciones al área ventral lateral del núcleo del lecho de la estría terminalis (vlBNST). (2) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas NTS^HSD2 induce apetito de sodio, mientras la inhibición o ablación de estas neuronas reduce el apetito de sodio. Las neuronas NTS^HSD2 regulan el apetito a través de proyecciones al vlBNST. (3) las neuronas NTS^HSD2 sensibles a aldosterona trabajan sinérgicamente con las neuronas angiotensina II - probablemente sobre las neuronas SFO- para inducir rápidamente el apetito de sodio. Entonces, la convergencia de neuronas SFO sensibles a angiotensina II y neuronas NTS sensibles a aldosterona sobre las neuronas vlBNST proporciona un circuito base para la hipótesis sinergia angiotensina II-aldosterona del apetito de sodio. Como las neuronas vlBNST integran información aferente sobre angiotensina II y aldosterona, inducen, en última instancia, el apetito de sodio. 

   Dado que la privación de alimento o agua activa neuronas AgRP o MnPO cuya activación es necesaria y suficiente para inducir la ingesta de alimento o de agua, estas neuronas y sus circuitos son el soporte físico del hambre y la sed.  Forzando estas neuronas “on” u “off” en ratones, saciados o privados, se ha descubierto que estas neuronas “conductoras” inducen un estado mental no placentero (es decir, son aversivas). Entonces, el hambre y la sed son estados aversivos generados por las neuronas AgRP y MnPO, y causan conductas motivando al organismo a desarrollar tareas previamente aprendidas para reducir estos malos sentimientos.  

   Desde hace  mucho tiempo se asume que las neuronas AgRP y MnPO, como neuronas “homeostáticas”, son controladas exclusivamente por señales de retroalimentación relacionadas con los depósitos de grasa y la osmolalidad que las mantienen tónicamente on u off.  Sin embargo, varios grupos de investigadores usando diferentes métodos descubrieron que cuando los ratones “hambre” son expuestos a alimento, la actividad de las neuronas AgRP cae rápidamente (en segundos) y que cuando los ratones deshidratados son expuestos a agua, la actividad de las neuronas “sed” de SFO y MnPO y las neuronas vasopresina, también cae rápidamente (en segundos). Por el contrario, con la ingesta de alimento, lo cual incrementa la osmalalidad, rápidamente aumenta la actividad de las neuronas sed y vasopresina antes que aumente la osmalalidad sanguínea. En otras palabras, estas neuronas homeostáticas anticipan las consecuencias de ciertas acciones o situaciones sobre el balance de energía y agua. Entonces, además de la retroalimentación “detección de error y corrección”, hay también un feed-forward “prevención de error”, un fenómeno que ya  ha sido descrito en la fisiología cardiovascular.

   Las señales feed-forward que regulan la actividad de las neuronas AgRP son dos, una del ambiente que anticipa la alimentación y otra del intestino  que anticipa los efectos de la ingesta de alimento sobre los depósitos de grasa. En el caso de las neuronas AgRp (y probablemente también las neuronas MnPO) hay al menos dos fases de la regulación feed-forward. La primera fase es rápida e involucra reducciones transitorias en la actividad que son mediadas por factores sensoriales en anticipación a la ingesta de alimento. La segunda fase tiene un inicio más lento e involucra reducciones de mayor duración mediadas por señales intestinales que anticipan las consecuencias del alimento ingerido sobre los depósitos de grasa.   Como la primera fase es rápida e involucra información sensorial procesada corticalmente, debe ser mediada por neuronas aferentes por arriba de las neuronas AgRP. La información intestinal es probablemente también conducida por neuronas aferentes. Un hallazgo relacionado es que las neuronas AgRP reciben impulsos de neuronas inhibidoras en el núcleo dorsomedial del hipotálamo y de neuronas excitadoras en el PVH. Las neuronas inhibidoras del núcleo dorsomedial trasmiten información feed-forward a las neuronas AgRP, y las neuronas excitadoras en el PVH probablemente también. Dado que la rápida regulación feed-forward es provocada por factores ambientales, y estos factores deben ser primero procesados corticalmente, este mecanismo podría ser relevante en la obesidad y los desórdenes de la alimentación, los cuales involucran anormalidades en los procesos cognitivos.  ¿Cuál puede ser el propósito de esta regulación feed-forward anticipadora? Al respecto, se han propuesto dos enfoques. (1) La rápida y transitoria caída en la actividad de las neuronas AgRP y MnPO mediada por factores sensoriales funciona para guiar conductas. Como las neuronas hambre y sed son aversivas, reduciendo el estado aversivo, estos factores y sus respuestas podrían ser reforzados positivamente. La caída en la actividad de las neuronas hambre y sed, inducida por un factor ambiental, podría ser parte de la recompensa, motivando conductas relacionadas con ese factor. (2) La caída lenta y de mayor duración de la actividad de las neuronas AgRP y MnPO probablemente funciona para prevenir sobre disparos de los blancos homeostáticos. Las señales feed-forward del intestino proporcionan un estimado del futuro efecto de la ingesta de alimento y agua sobre el balance de energía y agua y permiten la disminución anticipadora en el manejo de un futuro consumo.

   En conclusión, sabemos desde hace mucho tiempo que las deficiencias de alimento, agua o sal provocan conductas que son específicas para alcanzar un objetivo relevante. Más recientemente, hemos aprendido que cada una de estas deficiencias específicas activa, muy selectivamente,  una neurona homeostática y que cuando estas neuronas son activadas  se genera una conducta motivada, la cual es también completamente específica para un objetivo. Sin embargo, para activar estas conductas específicas dirigidas a un objetivo, las neuronas homeostáticas deben usar procesos psicológicos comunes (por ejemplo, motivación y factores sensoriales) y sistemas superiores comunes (por ejemplo, sistema dopaminérgico mesolímbico, amígdala y corteza cerebral). En el control neural del balance energético y el hambre, las neuronas AgRP, POMC y VGLUT2 en el ARC envían proyecciones al PVH  en donde regulan la actividad de las neuronas saciedad que expresan MC4R. Las neuronas saciedad del PVH, a su vez,  envían proyecciones al LPBN y regulan la actividad de las neuronas saciedad en esta estructura. En el control neural del balance de agua y la sed, las neuronas de OVLT, MnPO y  SFO juegan roles claves en la regulación del balance de agua. La osmolalidad y los niveles de  angiotensina II son procesados por neuronas en OVLT y SFO, las cuales están localizadas fuera de la barrera hematoencefálica. Estas neuronas envían proyecciones a las neuronas en  el MnPO, las cuales regulan la excreción de agua y la sed a través de proyecciones a otros sitios. En el control neural del balance de sodio y el apetito de sal, las neuronas sensibles a angiotensina II en el SFO y las neuronas sensibles a aldosterona en el NTS convergen en el vlBNST para manejar el apetito de sodio. Las neuronas hambre AgRP y las neuronas sed MnPO causan un estado aversivo. Al comer o beber disminuye la actividad de estas neuronas, lo cual reduce el estado aversivo. Al reducir el estado aversivo, las respuestas son reforzadas positivamente.

Fuente: Lowell BB (2019). New neuroscience of homeostasis and drives for food, water, and salt. The New England Journal of Medicine 380: 459-471.