FSH más allá de la fertilidad

La hormona folículo-estimulante (FSH) es conocida por ejercer sus efectos en tejidos gonadales, principalmente en las células de Sertoli en los testículos y las células granulosas en los ovarios. Recientemente, la expresión de los receptores de FSH (FSHR) ha sido identificada en tejidos extra-gonadales, incluyendo endotelio, monocitos, placenta, endometrio, tejidos malignos, huesos y tejido adiposo. En modelos de ratones, la FSH regula la masa ósea, incrementando la resorción ósea por los osteoclastos. Los resultados del Study of Women´s Health Across the Nation (SWAN) indican una significativa reducción en la densidad mineral ósea (DMO) y una alta tasa de  resorción ósea 2-3 años antes de la menopausia asociadas con un aumento en el peso corporal y la adiposidad visceral. Estos cambios tienen lugar cuando el nivel plasmático de  FSH aumenta y el nivel de estrógenos  se mantiene normal. La evidencia epidemiológica sugiere una relación entre la FSH y varios factores de riesgo cardiovascular como deposición de calcio en arterias coronarias, engrosamiento de la íntima-media de la arteria carótida y el número de placas aórticas. En particular, la FSH interactúa con su receptor en monocitos, regula al alza la expresión de RANK y promueve la infiltración monocítica de la placa ateroesclerótica. Con esta evidencia, el concepto que la FSH actúa solamente como una hormona gonadal ha cambiado en los últimos años y se han descrito nuevos roles de la FSH en la fisiopatología de ciertas enfermedades como osteoporosis, obesidad, desordenes cardiovasculares y cáncer.

   La FSH, la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hGC) son glucoproteínas, las cuales exhiben la misma subunidad α y difieren en su subunidad β, específica para cada una de las moléculas. La liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo estimula la liberación de FSH y LH por la hipófisis. La inhibina B y el estradiol son los inhibidores primarios de la secreción de FSH. Otras proteínas reguladoras como la activina y la folistatina han sido implicadas en la secreción y acción de la FSH. La actividad de la FSH es regulada en parte por glucosilación. La FSH ejerce su acción biológica a través del FSHR, un receptor acoplado a proteína G. Una proteína estimuladora Gα_s inicia la transducción de la señal a través de la ruta cAMP/proteína quinasa A (PKA). Esta cascada de eventos permite la activación de la proteína ligadora del elemento regulador de cAMP (CREB). Además del CREB, la ruta cAMP/PKA activa otros factores como p38 MAP quinasa, p70-S6 quinasa, fosfoinositido-3-quinasa (PI3K), PKB/Akt y FOXO 1. De acuerdo con los datos recientes, el efecto de la activación del FSHR no se limita a la ruta clásica, sino que también produce su acción a través de Gα_i, Gα_q y otras moléculas, incluyendo β-arrestinas. La FSH juega un rol clave en el desarrollo y regulación de los sistemas reproductivos masculino y femenino a través de su acción sobre el FSHR el cual es predominantemente expresado en células de Sertoli y células granulosas. En hembras, la FSH induce crecimiento y maduración folicular, y contribuye a la ovulación disparada por la LH y la luteinización. En varones, la FSH regula la proliferación mitótica de las células de Sertoli, apoya su crecimiento y maduración y promueve la liberación de la proteína ligadora de andrógenos.  Más aún, en testículos, el FSHR endotelial media el transporte de FSH a través de la barrera endotelial gonadal.

   Tradicionalmente, la pérdida ósea en mujeres peri- y postmenopáusicas ha sido atribuida primariamente a la reducción en la producción de estrógenos debida al envejecimiento ovárico. Sin embargo, la FSH ha sido implicada en la pérdida ósea en mujeres en edad reproductiva y no reproductiva así como también en mujeres en transición menopáusica. El estudio epidemiológico SWAN demostró que los cambios en los marcadores de recambio óseo y la densidad de masa ósea (DMO) en mujeres en transición menopáusica son independientes del estradiol plasmático, pero inversamente relacionados a cambios en el nivel de FSH. Entonces, la pérdida ósea durante la perimenopausia no solo depende de los estrógenos, también puede ser debida en parte a  la acción de la FSH sobre el hueso. El efecto perjudicial de la FSH sobre el hueso durante los años reproductivos de la mujer puede ser observado en condiciones hipergonadotrópicas. En mujeres hipergonadotrópicas, los niveles de FSH tienen una relación negativa con la DMO de la espina lumbar. La función del FSHR en humanos ha sido explorada en estudios genéticos. En particular, mujeres con polimorfismo FSHR^N680S tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis postmenopáusica, independientemente de los niveles de FSH y estrógenos. Por lo tanto, los datos epidemiológicos derivados de varios estudios conjuntamente con  los estudios genéticos sugieren un efecto perjudicial de la FSH sobre el hueso.

   La regulación directa de la masa ósea por la FSH resulta principalmente de la resorción ósea osteoclástica en roedores. La evidencia acumulada demuestra que la FSH actúa directamente sobre  el hueso a través  de la isoforma corta del FSHR (identificada en humanos), lo cual incrementa la osteoclastogénesis y estimula la resorción ósea. El nivel de glucosilación de la FSH es importante, la isoforma FSH recombinante completamente glucosilada (24 kD) tiene mayor afinidad por el FSHR óseo que la molécula FSH parcialmente glucosilada (isoforma 21 kD), la cual es más activa en las gónadas. La FSH actúa sobre el FSHR en los osteoclastos, estimulando las rutas NFκB, MEK/Erk y AKT, para promover la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. El FSHR osteoclástico está acoplado con la proteína Gsi₂ y su activación causa reducción intracelular de cAMP. Esto es contrario a lo que ocurre en el ovario, donde el FSHR está acoplado con una proteína Gα_s y dispara un incremento en cAMP. La estimulación de los osteoclastos por la FSH también ocurre a través de una ruta indirecta: la regulación al alza del receptor del activador NFκB (RANK) incrementa la síntesis de interleuquina-1β (IL-1β), interleuquina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNFα) proporcionalmente a la expresión de FSHR. Más aún, la FSH puede interactuar con el adaptador ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) para aumentar la osteoclastogénesis. En vivo, la inyección de FSH aumenta la pérdida ósea, mientras la administración de un inhibidor de FSH disminuye la resorción ósea en ratas ovariectomizadas. Es conocido también que la FSH actúa vía FSHR sobre las  “stem cells” mesenquimales para suprimir su diferenciación en osteoblastos.

   Hay una fuerte evidencia correlativa entre altos niveles de FSH y grasa corporal en mujeres postmenopáusicas. Un estudio con un grupo grande de mujeres postmenopáusicas, demostró que los mejores predictores de la relación muñeca-cadera son los niveles de FSH y estradiol y el índice de masa corporal (IMC). Una  relación positiva entre FSH y obesidad central ha sido reportada en mujeres infértiles de edad reproductiva. Sin embargo, varios grupos reportan una relación inversa entre niveles de FSH e IMC en mujeres, particularmente aquellas en edad reproductiva. Este fenómeno puede ser explicado por la inhibición de la secreción de FSH por retroalimentación negativa de los estrógenos producidos en el tejido adiposo. Esta observación es consistente con correlación negativa observada tanto con la  FSH como la  LH con respecto al IMC de hembras en la perimenarquia y adultas jóvenes. En los estudios observacionales de hombres no se ha identificado correlación significativa entre IMC y FSH. Sin embargo, los datos de un estudio clínico reciente sugieren que los altos niveles plasmáticos de FSH causan un incremento en la grasa corporal en ausencia de cambios en otras hormonas. Por otra parte,  algunos estudios reportan incrementos en los niveles de FSH después de la orquiectomía. Los hombres tratados con orquiectomía experimentan notables incrementos en la masa grasa total, la masa de tejido adiposo subcutáneo y el peso corporal. Con relación al síndrome metabólico, limitados datos sugieren que la FSH plasmática puede estar relacionada con dicha enfermedad y podría ser un predictor más seguro que la leptina o la proteína C reactiva en mujeres menopáusicas. El rol de la FSH en el hígado graso no alcohólico no ha sido bien establecido. No obstante, unos pocos estudios han reportado una asociación entre los niveles plasmáticos de FSH y la deposición de grasa en el hígado, detectada por ultrasonografía.

   La FSH promueve el desarrollo de riesgo cardiovascular en hombres tratados con terapia de privación de andrógenos. Más aún, varios estudios en mujeres han demostrado efectos de la FSH sobre las medidas de riesgo cardiovascular como deposición de calcio en arterias coronarias y engrosamiento de la íntima-media de carótida. En ratones que reciben terapia de privación de andrógenos, la interacción de la FSH con el FSHR en monocitos regula al alza la expresión de RANK y promueve la infiltración monocítica en las placas ateroescleróticas. Las células Th1 helper liberan RANKL, el cual activa al RANK en los monocitos, provocando la formación de osteoclastos. Los osteoclastos resorben áreas calcificadas y provocan inestabilidad de la placa ateroesclerótica, incrementando el riesgo de ruptura y trombosis. Por otra parte, la FSH puede actuar estimulando la formación de nuevos vasos (tan efectivamente como el factor de crecimiento endotelial vascular) vía FSHR presente en las células del endotelio vascular. El mecanismo incluye la estimulación de la síntesis de VCAM-1 por el FSHR expresado en las células endoteliales. El VCAM-1 recluta monocitos para afectar su migración y diferenciación en macrófagos que acumulan gotas de lípidos y eventualmente se vuelven células  foam.  La FSH también puede elevar la producción de citoquinas, particularmente IL-6 y TNFα, a partir de macrófagos para causar inflamación de bajo grado, desarrollo de ateroesclerosis y resistencia a la insulina.

   El FSHR ha sido detectado en células endoteliales y epiteliales de varios tipos de canceres incluyendo cáncer de próstata y cáncer de ovario. Los datos recientes indican que la expresión de FSHR endotelial está asociada con remodelación vascular y angiogénesis tumoral, mientras el FSHR epitelial induce proliferación, migración e invasión de las células cancerosas. La FSH estimula la proliferación de células de cáncer de ovario a través de la isoforma 3 del  FSHR, la cual no está acoplada a proteína G ni asociada con la producción de cAMP, pero activa la ruta Erk de una manera dependiente de Ca²⁺. La transición epitelial-mesenquimal en cáncer de ovario es estimulada a través de la señal PI3K/Akt.

   En conclusión, en la fase transicional de la vida reproductiva a la menopausia de una mujer, con la disminución de los niveles de estrógenos aumentan los niveles de FSH, los cuales han sido implicados en la patogénesis del riesgo de osteoporosis, obesidad, enfermedad cardiovascular y cáncer. Varios hallazgos claves emergen en la relación de la FSH con estas enfermedades. Actualmente es bien conocido que la pérdida ósea comienza aun antes de la alteración de los niveles de estrógenos en la perimenopausia. La FSH impacta directamente las células óseas –osteoclastos y precursores de osteoblastos. Los mecanismos subyacentes incluyen una acción directa sobre los osteoclastos a través del aumento de la señal RANKL y acciones indirectas para aumentar la expresión de RANK en los osteoclastos, y estimula la síntesis de citoquinas pro-resortivas, incluyendo TNFα, IL-1β e IL-6. Los estudios también demuestran la expresión de FSHR en tejido adiposo y  los altos niveles plasmáticos de FSH causan un incremento en la grasa corporal. El incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares entre mujeres postmenopáusicas también puede ser atribuido al menos en parte a la ateroesclerosis clínica promovida por los niveles elevados de FSH. La FSH también puede contribuir al desarrollo de ciertos tipos de cáncer, particularmente tumores de ovario.    

Fuente: Lizneva D et al (2019). FSH beyond fertility. Frontiers in Endocrinology 10: 136.