Adiponectina y envejecimiento

El tejido adiposo es un  órgano endocrino activo que regula la homeostasis energética mediante la secreción de sustancias bioactivas llamadas adipoquinas. Un creciente número de estas adipoquinas han sido identificadas así como  sus roles en la regulación de la homeostasis energética del cuerpo a través de la modulación de cascadas de señalización en el tejido blanco. La desregulación de adipoquinas es una característica clave de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la dislipidemia; así como también se observa en síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad cardiovascular.  Sin embargo, la evidencia acumulada indica que la desregulación de adipoquinas también está asociada con síndromes como la caquexia y la sarcopenia, lo cual sugiere que la función endocrina del tejido adiposo es esencial para el mantenimiento de la homeostasis energética de todo el cuerpo e indispensable para las funciones fisiológicas  en condiciones de exceso y privación de energía. Por otra parte, en modelos de roedores, la manipulación genética del tejido adiposo promueve la longevidad, denotando su posible rol en la regulación de la duración de la vida.  Las personas centenarias son capaces de retardar el inicio de enfermedades como cáncer o enfermedad cardiovascular, o  escapar de ellas hasta los últimos años de su vida, por lo que sirven como modelos de un envejecimiento sano. Los estudios en personas centenarias han identificado marcadores biológicos de una longevidad saludable. En este contexto, la sensibilidad a la insulina ha sido reconocida como una de principales rutas para lograr una  longevidad saludable.

   La restricción calórica es una de las intervenciones pro-longevidad más usada. Los ratones con restricción calórica exhiben reducida señal hormona de crecimiento (HC)/factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1), sensibilidad a la insulina preservada y reducción del crecimiento y el tamaño corporal.  El mecanismo molecular preciso mediante el cual la reducción de la señal somatotrópica aumenta la longevidad no está completamente dilucidado. Sin embargo, la regulación a la baja de especies reactivas de oxigeno (ROS) y el incremento de la respuesta al estrés pueden estar involucrados en el retardo del envejecimiento. En humanos, la sensibilidad a la insulina normalmente disminuye durante el envejecimiento. No obstante, la evidencia de algunos estudios señala la preservación de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa entre las personas centenarias y su descendencia. En el Leiden Longevity Study, la descendencia de personas con longevidad tenía mejor sensibilidad a la insulina que los controles de la misma edad y el mismo índice de masa corporal (IMC), sugiriendo un componente hereditario de la sensibilidad a la insulina y la longevidad. Por otra parte, el síndrome metabólico y la DMT2, los cuales son notables consecuencias de la resistencia  a la insulina, incrementan en los adultos mayores. Sin embargo, en las personas centenarias, hay una baja prevalencia de estas enfermedades metabólicas según los datos  reportados en el Tokyo Centenarian Study y el Finnish Centenarians Study. Estos hallazgos colectivamente indican que la preservación de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa es una característica de la longevidad en roedores y humanos.

   En la asociación entre sensibilidad a la insulina y longevidad, las adipoquinas emergen como un posible vínculo. Entre estas sustancias, la adiponectina es una de las moléculas más potentes con relación a la sensibilidad a la acción de la insulina en los tejidos. A diferencia de la mayoría de adipoquinas, los niveles plasmáticos de adiponectina tienen una correlación inversa con la adiposidad y son reducidos en individuos obesos. La adiponectina juega un rol anti-diabético en el hígado y los músculos esqueléticos facilitando la captación de glucosa en estos sitios y, por consiguiente, aumentando la sensibilidad a la insulina. La adiponectina también tiene propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas. La leptina es otra adipoquina de interés que regula la homeostasis energética de todo el cuerpo restringiendo la ingesta de alimentos y estimulando el gasto energético. En un estudio con ratas, la disminución de masa grasa, mediante restricción calórica o resección quirúrgica, mejora la resistencia a la insulina relacionada con la edad, posiblemente a través de la alteración de la secreción de leptina y otras adipoquinas. Más aún, los ratones con disrupción específica del tejido adiposo del gen del receptor de insulina (FIRKO) exhiben adiposidad reducida, disminución de los niveles de insulina en ayunas y longevidad aumentada. Los ratones FIRKO también se caracterizan por elevados niveles plasmáticos de adiponectina. Estos modelos de roedores demuestran que la reducción de la adiposidad, que puede extender la duración de la vida, y la alteración de  la secreción de adipoquinas, especialmente la regulación al alza de adiponectina, y la sensibilidad a la insulina, pueden ser los mediadores críticos de este proceso. La mayoría de los estudios demuestran un alto nivel plasmático de adiponectina entre los individuos centenarios, lo cual puede ser correlacionado con un fenotipo metabólico preferencial, incluyendo altos niveles de HDL-C y sensibilidad a la insulina, en concordancia con los efectos metabólicos beneficiosos de esta adipoquina que aumentan la longevidad. Sin embargo, si los altos niveles de adiponectina son la causa o la consecuencia de una larga vida, aún no ha sido dilucidado.

   En contraste con los reportes y hallazgos de los estudios con individuos centenarios, los cuales colectivamente apoyan  los efectos metabólicos beneficiosos de la adiponectina, los estudios observacionales  han demostrado una inesperada asociación entre altos niveles de adiponectina e incremento de la mortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular, particularmente insuficiencia cardiaca. La asociación entre adiponectina y mortalidad ha sido replicada en estudios con grandes muestras y otras situaciones clínicas como enfermedad cardiaca isquémica, DMT1, DMT2, enfermedad renal en estado final y en la población vieja en general. Los hallazgos contradicen los efectos metabólicos saludables de la adiponectina y son conocidos como paradoja de la adiponectina. La paradójica asociación entre adiponectina circulante y mortalidad puede ser indirecta y mediada por factores de riesgo cardiovascular coexistentes  como los péptidos natriuréticos. Los péptidos natriuréticos (atrial (ANP) y cerebral (BNP)) aumentan la producción de adiponectina en los adipocitos y la infusión intravenosa de ANP incrementa los niveles circulantes de adiponectina en humanos. Otro posible mecanismo es la resistencia a la adiponectina. La adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina mejorando la captación de glucosa en los músculos esqueléticos, inhibiendo la gluconeogénesis y estimulando la β-oxidación de ácidos grasos  a través de receptores de adiponectina tipo 1 (Adipo R1) y tipo 2 (Adipo R2). En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, los niveles de adiponectina aumentan tanto en la circulación como en la expresión de su gen en el músculo esquelético, pero también ocurre una regulación a la baja del receptor Adipo 1 y la desactivación de la ruta PPAR-α/proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En estas condiciones, las concentraciones aumentadas de adiponectina no conectan efectivamente con la señal de transducción, resultando en resistencia funcional a la adiponectina. Por lo tanto, en este contexto, los altos niveles circulantes de adiponectina en insuficiencia cardiaca representan la presencia de un mecanismo protector para contrarrestar la resistencia a la adiponectina y el metabolismo energético comprometido.

   Las asociaciones paradójicas entre los altos niveles de adiponectina y mortalidad son conspicuas en los individuos muy viejos aun sin enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica, indicando el potencial rol de esta adipoquina en síndromes geriátricos como caquexia y sarcopenia. Este tópico ha sido abordado en el estudio SONIC (septuagenarians, octogenarians,  and non-agenarians investigation with centenarians) que investigó las similitudes y diferencias de edad en los factores que influyen en el envejecimiento saludable y el bienestar psicológico incluyendo aspectos psicológicos (cognición, personalidad, desarrollo psicológico), sociales (estatus socio-económico y relación social), médicos, dentales y nutricionales. Los investigadores sugieren que los altos niveles de adiponectina en los individuos muy viejos pueden representar una respuesta compensatoria a la baja disponibilidad de energía en  situaciones como el ayuno. Adicionalmente, los altos niveles plasmáticos de adiponectina están asociados con baja capacidad funcional  en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Colectivamente estos datos sugieren que la adiponectina circulante puede ser un marcador  de procesos catabólicos, como sarcopenia y caquexia, en la condición crónica, los cuales frecuentemente están asociados con pérdida de peso y masa muscular así como también con alto riesgo de mortalidad entre individuos viejos.  

   Aunque algunos aspectos de la complicada relación entre adiponectina y salud aún no están resueltos, sobre la base de los hallazgos en individuos centenarios, se ha propuesto la hipótesis que los altos niveles de adiponectina en los individuos centenarios pueden reflejar una respuesta compensatoria para mantener la homeostasis metabólica y contrarrestar el estrés oxidativo y la inflamación, los cuales son relevantes en estados catabólicos como sarcopenia e insuficiencia cardiaca crónica. Una vez que la compensación falla, en caso de resistencia a la adiponectina, los altos niveles de adiponectina predicen una alta mortalidad en el estado avanzado de la enfermedad o en el envejecimiento.

   En conclusión, el tejido adiposo es un órgano endocrino que regula la homeostasis energética a través de la secreción de adipoquinas. La desregulación de adipoquinas es una característica clave de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico asociado con obesidad. La desregulación de adipoquinas y la resistencia a la insulina también están asociadas con condiciones de privación de energía en individuos viejos. Una gran cantidad de estudios han demostrado que la preservación de la sensibilidad a la insulina y la baja prevalencia de diabetes son las peculiaridades metabólicas de los individuos centenarios, lo cual sugiere un posible rol de las adipoquinas en la longevidad saludable. Entre las adipoquinas, la adiponectina es registrada como una hormona que muestra correlaciones negativas con varios disturbios metabólicos relacionados con la edad y la obesidad, y una correlación positiva con la longevidad y la sensibilidad a la insulina entre los individuos centenarios. Sin embargo, estudios epidemiológicos a gran escala indican el aspecto opuesto de la adiponectina como un factor pronóstico de mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca o enfermedad renal.

Fuente: Arai Y et al (2019). Adipokines and ageing: findings from centenarians and the very old. Frontiers in Endocrinology 10:142.