Hepcidina y  absorción de hierro

El hierro es un metal vital en la síntesis de hemoglobina, en la estructura de enzimas, crecimiento y proliferación celular, el sistema inmune y transferencia de electrones en las interacciones químicas del cuerpo humano.  Una de las más importantes causas de deficiencia de hierro es el sangramiento gastrointestinal y la menstruación en mujeres. Un mililitro de glóbulos rojos empacados contiene 1 miligramo de hierro. El diagnóstico de anemia por deficiencia de hierro, específicamente en hombres, debe incluir el estudio gastrointestinal por endoscopia y colonoscopia para descartar pólipos, úlceras y cáncer. El tratamiento de la anemia resultante de sangramiento requiere suficiente hiero par los tejidos hematopoyéticos.

   La supresión de la expresión del gen hepcidina, después de una hemorragia, causa un incremento en la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por las estructuras de almacenamiento celular a través del canal de ferroportina (FPN). En respuesta a la eritropoyetina (EPO), los tejidos hematopoyéticos secretan eritroferrona (ERFE) que puede suprimir rápidamente la expresión del gen hepcidina en los hepatocitos para incrementar la absorción gastrointestinal de hierro y liberación de hierro por el sistema reticuloendotelial. Los desórdenes de la expresión del  gen ERFE causan un incremento tardío de hemoglobina durante el sangramiento y un aumento en la expresión de ERFE puede provocar una sobrecarga de hierro. Una de las posibles razones de sobrecarga de hierro en las talasemias es el incremento en la expresión del gen ERFE.

   La expresión del gen hepcidina en los hepatocitos aumenta en respuesta al incremento en el almacenamiento de hierro, infecciones  e inflamación. La hepcidina destruye la FPN y por lo tanto previene la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos en los tejidos hematopoyéticos. A pesar del incremento en los niveles de ferritina (FT) en anemias por desórdenes inflamatorios y reumáticos, se observa anemia por deficiencia de hierro refractaria (IRIDA). El incremento en interleuquina 6 (IL-6) en las enfermedades inflamatorias provoca la expresión del gen hepcidina que eventualmente previene la absorción gastrointestinal de hierro  y la liberación de hierro hacia los tejidos hematopoyéticos.

   En el proceso de absorción de hierro en  las células  gastrointestinales, el hierro es captado por el transportador de metales divalentes (DMT1) y es exportado a través de la FPN. Una vez en la circulación, el hierro es transportado por la transferrina (TF) a las células rojas nucleadas  donde  se une al receptor de TF (TFR)   para ser liberado en el citoplasma. El hierro liberado es transportado a las mitocondrias por la mitoferrina y ocurre un proceso en el cual el hierro de las vacuolas endosomales es liberado en la mitocondria por contacto directo con la membrana mitocondrial. Los hepatocitos controlan la absorción intestinal de hierro y la liberación del hierro de los eritrocitos envejecidos por los macrófagos, regulando la secreción de hepcidina. En el hepatocito, los complejos de proteínas hemocromatosis, la hemojuvelina (HJV), la matriptasa-2 (MT2), el TFR2 y el receptor de proteína morfogenética de hueso 6 (BMP-6R) inducen la expresión del gen hepcidina a través de la activación de las rutas de señalización SMAD y ERK-MAPK. La pérdida de función de estas proteínas reguladoras causa sobrecarga de hierro debido a la supresión de la expresión del gen hepcidina. La reducción de hepcidina causa absorción de hierro por la FPN. El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15), la ERFE y la MT2   reducen la síntesis de hepcidina e incrementan la absorción de hierro en el sistema gastrointestinal y la liberación de hierro por los macrófagos.

   Varios microARN tienen un rol en la expresión de proteínas reguladoras de hierro. Ei incremento o la disminución de la expresión de microARN interfiere en el proceso de translación y eventualmente altera la expresión de ciertas proteínas. Los microARN son compuestos de aproximadamente 21 nucleótidos y provocan la destrucción y prevención de la translación de mARN por hibridización. Por ejemplo, la expresión del microARN 130a aumenta en la deficiencia de hierro  y causa reducción de la expresión del gen hepcidina. En otro ejemplo, la reducción de la expresión del microARN 199a en respuesta a la hipoxia causa un incremento en la expresión de los factores inducidos por hipoxia, HIF-1α  y HIF-2α,  que posteriormente es acompañado por un incremento en la síntesis de EPO. Los factores HIF son factores de transcripción para la expresión del gen EPO.

   Los desórdenes más comunes del metabolismo del hierro son la sobrecarga de hierro (tipo I al IV), la sobrecarga de hierro con cataratas, la anemia por deficiencia de hierro, la anemia de desórdenes crónicos y la IRIDA. Las mutaciones del gen de la proteína hemocromatosis humana, o hemocromatosis clásica, aparecen en las mujeres después de la menopausia y en hombre de 40-50 años y son acompañadas por sobrecarga de hierro en corazón, hígado y glándulas exocrinas. La diabetes y la cirrosis hepática son complicaciones de la hemocromatosis que pueden provocar carcinoma hepatocelular.  El tipo II de hemocromatosis, o tipo juvenil, es causado por mutaciones en el gen hepcidina o de hemojuvelina (HJV). La saturación de TF >55% y los niveles de FT >200 µg/L son las pruebas más importantes para hemocromatosis. Un cierto tipo de hemocromatosis es acompañada por FT >1000 µg/L y cataratas. En esta situación, una mutación en la proteína reguladora de hierro (IRP) previene su unión al elemento de respuesta del mARN de la cadena ligera de FT para que no ocurra la supresión de la síntesis de FT.

   La anemia por deficiencia de hierro provoca la reducción de los niveles plasmáticos de hierro y FT  en situaciones progresivas. La FT es una proteína de fase aguda e incrementa en procesos inflamatorios e infecciosos. Uno delos  primeros parámetros de la anemia por deficiencia de hierro es una reducción de hemoglobina en los reticulocitos. Cuando la anemia está en un estado progresivo y el depósito de hierro es depletado se observan células rojas hipocromicas y microcíticas. En esta situación, la hemoglobina es <10 (FT<10) y la cantidad de eritrocitos <5 millones por µl. La anemia por deficiencia de hierro responde rápidamente a la terapia con hierro y la cantidad de reticulocitos incrementa típicamente después de cinco días. Después de tres semanas de tratamiento, la hemoglobina aumenta aproximadamente dos gramos y cuando la cantidad de FT aumenta a 50, el consumo de hierro puede ser detenido. Cualquier morfología microcítica-hipocrómica que no responde a la terapia con hierro es clasificada como síndromes talasemias, hemoglobinopatías o IRIDA.

   La IRIDA puede ser hereditaria o adquirida. Una mutación en el gen TMPRSS6 que provoca desórdenes de la síntesis de MT2 es la causa hereditaria más importante. En situaciones normales, la MT2 inhibe la conexión de HJV con el BMP-6R y causa una reducción de la expresión del gen hepcidina, lo cual es acompañado por un incremento en la absorción gastrointestinal de hierro. Por otra parte, una mutación en el gen que codifica a la MT2 causa un incremento en la expresión de hepcidina y la destrucción de FPN, por lo que, en estas condiciones, no ocurre la absorción gastrointestinal de hierro.

   En cada embarazo, el requerimiento de hierro aumenta para compensar el incremento en la masa de células sanguíneas rojas, las necesidades del feto y el crecimiento de la placenta. Los valores de FT<50 causan anemia por deficiencia de hierro en la mujer embarazada, a menos que sea compensada con la absorción diaria de 3,5 mg de hierro. El consumo diario de 20-30 mg de hierro en una forma biocompatible es suficiente para la compensación.

   En los pacientes con insuficiencia renal que toman EPO para  tratamiento de la anemia, la respuesta al tratamiento se puede predecir a través de la saturación de TF, el receptor de TF libre (TFR) en plasma y los niveles de FT. Los valores de saturación de TF<20% con TFR>8 mg/L y FT<50 µg/L son un signo de  deficiencia de hierro  y se requiere la administración intravenosa de hierro para incrementar los niveles de FT por arriba de 100 µg/L para una respuesta adecuada a la EPO en los pacientes que no reciben diálisis, mientras los niveles de FT suficientes para la respuesta a la EPO en los pacientes que reciben diálisis son >200 µg/L.

   El uso de inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de ulceras y gastrectomía es una causa importante de anemia por deficiencia de hierro. La secreción de ácido gástrico es crítica para la absorción de hierro. Los compuestos de ácido tánico (tanato), fosfato y fitato previenen la absorción del hierro oral.

   La presencia de neutrófilos hipersegmentados con ovalomacrocitos (VCM>100) confirma el diagnóstico de anemia megaloblástica. Si la anemia megaloblástica se acompaña con anemia por deficiencia de hierro, típicamente se observa en sangre periférica glóbulos rojos con morfología macrocítica y neutrófilos hipersegmentados. Con el tratamiento de ácido fólico o vitamina B12, se observan glóbulos rojos con morfología microcítica-hipocrómica asociada con anemia por deficiencia de hierro.

   Hay diferentes drogas y métodos para mejorar los desórdenes relacionados con el metabolismo del hierro. En la anemia por deficiencia de hierro, el hierro oral es la primera línea de tratamiento, pero en algunas condiciones, como enfermedades inflamatorias o sangramientos masivos,  es inefectivo o perjudicial. En estas condiciones, se sugiere la administración intravenosa de hierro. Las formulaciones de hierro oral más comunes son sulfato, gluconato y fumarato ferroso. En los pacientes con enfermedad renal crónica y anemia por deficiencia de hierro que no dependen de diálisis, el citrato férrico es efectivo y puede corregir la anemia. En la hemocromatosis, los quelantes de hierro y la eritrocitaféresis son usados para el tratamiento, pero la flebotomía es el método más aceptable. En este método, la pérdida inicial de sangre causa una reducción en los depósitos de hierro que ayuda a la eritropoyesis. La flebotomía remueve aproximadamente 200-250 mg de hierro en cada sesión. En la IRIDA, los pacientes no responden apropiadamente al hierro oral, pero en algunos casos se obtiene la corrección parcial de la anemia de un largo período de administración oral de hierro.

   En conclusión, la regulación de hierro en el cuerpo es un proceso complejo y diferentes proteínas reguladoras están involucradas en la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos en los tejidos hematopoyéticos. El hepatocito controla la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos a través de la regulación de la secreción de hepcidina por proteínas reguladoras.   Los defectos o mutaciones en cada una de estas proteínas pueden causar diferentes condiciones clínicas relacionadas con el metabolismo del hierro. Estos desórdenes pueden tener un fondo genético o pueden ser generados por enfermedades subyacentes como infección e inflamación. El incremento en la expresión de hepcidina causa destrucción de la FPN y, como resultado, se inhibe la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación por macrófagos, lo cual eventualmente provoca anemia.

Fuente: Shokrgozar N, Golafshan HA (2019). Molecular perspective of iron uptake, related diseases, and treatments. Blood Research 54:10-16.