Andrógenos en el ovario

Los andrógenos son un sustrato esencial para la producción de estradiol por el ovario. Sin embargo, persiste la percepción que los andrógenos tienen un efecto adverso sobre el desarrollo folicular, aun bajo condiciones fisiológicas pero especialmente en un ambiente de exceso de andrógenos. La producción cíclica de estradiol depende de la disponibilidad de andrógenos, como un esteroide precursor, y de los cambios cíclicos en las gonadotropinas. Bajo la influencia de niveles tónicos de hormona luteinizante (LH), los andrógenos son producidos por las células tecales de folículos antrales. En el ovario humano, los receptores de LH están presentes en las células tecales, pero normalmente solo aparecen en las células granulosas en folículos maduros con diámetro mayor de 10 mm (folículos antrales). Los receptores de hormona estimulante del folículo (FSH) están presentes exclusivamente en las células granulosas. Los andrógenos (predominantemente androstenediona y testosterona) difunden a través de la lámina basal del folículo a la capa granulosa donde, bajo el control de la FSH, son convertidos en estrógenos por la acción de la enzima CYP19 (aromatasa). Esta interacción coordinada de las gonadotropinas con el folículo a menudo es referida como el proceso 2 células-2 gonadotropinas.  

   Los andrógenos también pueden tener un rol en la desaparición de folículos antrales que forman parte de la cohorte y que crecieron en respuesta al incremento en FSH en la fase folicular temprana, pero experimentan regresión en la fase folicular tardía cuando disminuyen los niveles de FSH.  Esto es un mecanismo fisiológico que asegura que en los humanos (y primates no humanos) se lleve a cabo la ovulación mono-folicular. La capacidad de los andrógenos para inducir la atresia de folículos antrales a menudo es considerado un efecto perjudicial, particularmente en condiciones de exceso de andrógenos (notablemente en el síndrome de ovarios poliquísticos, PCOS).    

   Aunque el receptor de andrógenos (AR) se encuentra en los tres componentes del folículo ovárico: granulosa, teca y oocito; el ARN y la proteína son más abundantes en las células granulosas. En el ovario de primates, hay poca expresión de AR en el oocito y la teca de los folículos antrales y en el ovario fetal humano, la expresión de AR está confinada a las células somáticas.  La expresión del gen AR en el ovario humano es alta en las células granulosas de los folículos antrales pequeños, pero es baja en los folículos preovulatorios. La expresión de AR está presente en folículos pre-antrales en  ovario de roedores, ovinos y primates, lo cual sugiere un rol fisiológico en el desarrollo y la función folicular además de servir como sustratos para la producción de estrógenos. En el ovario humano, la expresión del gen AR puede ser detectada en folículos pre-antrales, mientras la proteína AR puede ser observada en el folículo primordial e incrementa gradualmente durante el desarrollo folicular. La expresión del gen AR es prominente en folículos antrales humanos pequeños (alrededor de 6 mm en diámetro), pero es muy reducida en folículos antrales más grandes (alrededor de 15 mm en diámetro) y  más baja aun en folículos preovulatorios. Estos cambios en el nivel de expresión de AR durante el desarrollo folicular pueden ser importante en términos de la acción de los andrógenos sobre la supervivencia  o pérdida de folículos durante un ciclo ovulatorio normal.  

   Hay evidencia que los andrógenos estimulan el crecimiento de folículos pre-antrales y antrales en varias especies. La acción de los andrógenos parece ser importante para el desarrollo y la función normal de los folículos. Los ratones que carecen de AR en el ovario tienen folículos con  la maduración alterada  y el tamaño reducido. El potente andrógeno dihidrotestosterona (DHT) estimula la expresión de la proteína Ki67 (marcador de proliferación celular) en las células granulosas de folículos pre-antrales de ratón sin efecto sobre la apoptosis. Los andrógenos incrementan la respuesta de las células granulosas a la FSH en términos de crecimiento y expresión de genes claves involucrados en la esteroidogénesis.  En ovario de primates, la exposición in vivo a andrógenos provoca crecimiento de folículos pre-antrales y antrales asociado con un incremento en la expresión de receptores de FSH (FSHR) en las células granulosas. En folículos pre-antrales aislados de ratón, la incubación con DHT aumenta la expresión de la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR), un regulador clave de la esteroidogénesis, en respuesta a la FSH. En el mismo modelo, testosterona y DHT interactúan con miembros de la familia TGFβ, más notablemente reducen la expresión de gen de hormona anti-mülleriana (AMH) (producida por las células granulosas) y proteína morfogénica de hueso 15 (BMP-15), las cuales tienen efectos inhibidores sobre el crecimiento folicular (aunque la BMP-15, particularmente en presencia de la señal GDF-9, puede tener una acción estimuladora sobre el crecimiento folicular).  El efecto positivo de la DHT sobre la expresión de FSHR y el efecto negativo de AMH y BMP-15 sobre el crecimiento folicular, sugiere que el crecimiento estimulado por DHT en folículos pre-antrales  es un fenómeno complejo que requiere un balance de las acciones de factores endocrinos  y factores de crecimiento locales. Por otra parte, hay evidencia que las BMP 4, 6 y 7 tienen acciones inhibidoras sobre la producción de andrógenos en células tecales de ovario de bovino.

   El modo clásico de la acción de los andrógenos involucra la unión del andrógeno al AR en el citoplasma de la célula y la translocación del complejo hormona-receptor al núcleo, donde se une a una secuencia especifica del promotor de genes blancos relevantes y promueve la transcripción de genes. Esta ruta opera en las acciones fisiológicas y patológicas de los andrógenos.  Sin embargo, estudios recientes sugieren que la ruta de señalización de los andrógenos  es más complejos e involucra efectos rápidos sin participación del receptor nuclear en la transcripción (acciones no genómicas). Estas acciones no genómicas describen la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) por los andrógenos. La exposición de folículos pre-antrales de ratón a una combinación de DHT y EGF resulta en estimulación del crecimiento en una proporción mayor que con el tratamiento de DHT y EGF solos, lo cual sugiere que el efecto de los andrógenos sobre la proliferación de células granulosas es, en parte, mediado por la activación del EGFR.  Por otra parte, los andrógenos pueden activar la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) por fosforilación de la quinasa dependiente de señal extracelular (ERK), la cual clásicamente transduce la señal rápida de factores de crecimiento. En este sentido, los andrógenos parecen tener propiedades de factor de crecimiento. La acción de los andrógenos sobre la activación de ERK parece ser mediada por metaloproteasas de matriz (MMP) y por paxilina (PXN), una proteína adaptadora implicada en la translocación del AR al núcleo. De esta manera las acciones genómicas y no genómicas pueden ser coordinadas y trabajar en conjunto. La PXN es capaz de inducir la expresión de  miR-125b, el cual tiene un efecto anti-apoptosis y, por tanto, promueve la supervivencia del folículo inducida por andrógenos. Los andrógenos pueden aumentar la síntesis y acción de factores de crecimiento similares a insulina (IGF).  Los andrógenos también activan directamente la ruta de señalización PI3kinasa (PI3K), provocando una compleja cascada de eventos que involucra, en un efecto inicial rápido,  fosforilación,  y por tanto inhibición, del grupo policomb  de proteínas aumentadoras “zester” homologo 2 (Ezh2). Estos hallazgos apoyan la hipótesis que la acción de los andrógenos involucra eventos genómicos y no-genómicos coordinados.

   El PCOS es el desorden endocrino más común en la mujer en edad reproductiva. Aunque hay un amplio espectro de presentación clínica, el PCOS típicamente se caracteriza por ovulación infrecuente o ausente asociado con evidencia clínica y/o bioquímica de exceso de andrógenos. El exceso de producción de andrógenos en el PCOS es predominantemente de origen ovárico. Los efectos sistémicos del exceso de andrógenos incluye manifestaciones cutáneas (hirsutismo, acné, alopecia androgénica) y predisposición a desordenes metabólicos (incluyendo aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2), pero hay acciones locales en el ovario que son características de PCOS. La anovulación  es distinguida por la detención  del crecimiento de folículos antrales en 5-8 mm. El mecanismo de esta detención es complejo pero generalmente se debe a un ambiente endocrino anormal que incluye excesiva secreción de LH, insulina y andrógenos, lo cual puede contribuir a la detención prematura del crecimiento del folículo. Hay, adicionalmente, evidencia del desarrollo aberrante de folículos pre-antrales en los ovarios de la mujer con PCOS. La densidad de folículos pre-antrales aumenta en comparación con los ovarios normales y hay una mayor proporción de folículos primordiales que son activados e inician crecimiento para acumularse (“almacenamiento”) en el estadio primario. Los folículos pre-antrales pequeños en PCOS muestran mayor expresión del marcador de proliferación proteína de mantenimiento mini-cromosoma-2  (MCM-2) que prolonga la supervivencia de folículos. Estos cambios en el desarrollo temprano del folículo pueden ser atribuidos, al menos en parte, al efecto de los andrógenos. Por otra parte, la expresión del gen y la proteína receptor de IGF1 aumenta en los folículos pre-antrales de la mujer con PCOS y hay diferencias en la  respuesta al IGF1 entre ovarios normales y ovarios poliquísticos. Los andrógenos normalmente inducen la expresión de FSHR y la adquisición de receptores de LH en el folículo dominante destinado a ovular en un evento dependiente de FSH. Aunque se conoce poco acerca de la expresión de FSHR en folículos de mujeres con PCOS, hay evidencia que las células granulosas de folículos antrales pequeños en ovarios poliquisticos responden más a la FSH en términos de la producción de estradiol. Hay evidencia de la base genética del PCOS, el ovario poliquístico está predispuesto a secretar andrógenos en exceso.

   Como ya se mencionó anteriormente,  hay amplia evidencia que los andrógenos tienen un rol positivo y obligatorio en el crecimiento y la función folicular. Estos fenómenos contradicen  el punto de vista que los andrógenos son predominantemente perjudiciales en la función normal del ovario. No obstante, también hay evidencia que los andrógenos tienen la capacidad para inhibir la proliferación y promover la apoptosis en folículos antrales maduros. Estos fenómenos aparentemente paradójicos pueden ser mejor explicados tomando en cuenta el estadio del desarrollo del folículo. En el ciclo menstrual de humanos y primates no humanos, la ovulación mono-folicular es la regla. En estos ciclos, un simple folículo “dominante” es seleccionado de una cohorte de 5-10 folículos antrales pequeños que son reclutados por el aumento de FSH en la fase folicular temprana. Por lo tanto, es el folículo que más responde a la FSH el que continúa la ruta hacia la ovulación mientras los demás folículos son incapaces de progresar debido a  la retroalimentación negativa que ejercen los elevados niveles de estradiol (e inhibina) sobre sobre la secreción hipofisaria de FSH. La deficiencia de FSH claramente juega un rol en la atresia de los folículos más pequeños, pero la concentración intra-foliclar de andrógenos también juega un rol importante. Un estudio reciente propone que una alta relación androstenediona/estradiol (es decir, un exceso de andrógenos sobre los estrógenos) contribuye (si no causa) a la atresia folicular. Sin embargo, también puede ser interpretada como un efecto de la deficiencia de FSH, la cual por sí misma es la principal razón de la desaparición de los folículos no dominantes.  No obstante, el hallazgo que la expresión de AR, la cual es alta en los folículos pequeños, es drásticamente reducida en el folículo pre-ovulatorio sano sugiere un efecto potencialmente dañino de los andrógenos sobre la supervivencia de las células granulosas y la función del folículo maduro.

   En conclusión, los andrógenos tienen un claro e importante rol fisiológico en el desarrollo folicular, en todos los estadios, y en la producción de estrógenos por los folículos antrales. El exceso de  andrógenos puede contribuir a la aberrante función de los folículos pre-antrales y antrales en la mujer con PCOS, aunque otros factores endocrinos (y paracrinos) también juegan un rol. El rol de los andrógenos en la atresia folicular, en un ciclo normal, probablemente ha sido exagerado. La deficiencia de FSH es la principal causa de atresia en los folículos no dominantes en especies mono-ovulatorias, pero la acción de los andrógenos puede contribuir  a la pérdida de folículos.

Fuente: Franks S y Hardy K (2018). Androgen action in the ovary. Frontiers in Endocrinology 9:452.