El zinc y la fertilidad masculina

Las glándulas sexuales accesorias secretan en el plasma seminal algunos elementos que protegen a los espermatozoides durante la eyaculación, incluyendo enzimas (fosfatasa ácida, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), lípidos, macroelementos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato, cloro) y microelementos (cobre, hierro, zinc). El Zinc (Zn)  se encuentra nueces, legumbres, productos del mar, cereales fortificados, champiñones, yogurt bajo en grasas y proteínas animales como carne, pescado y leche. El consumo de estos alimentos naturales puede aumentar la proliferación de células germinales y la nutrición pobre en Zn puede ser un importante factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. La deficiencia de Zn en la dieta (menos de 5 ppm) afecta la reproducción en hombre y mujeres. En el organismo el Zn es necesario para múltiples funciones fisiológicas como el crecimiento normal, la reproducción, la síntesis de ADN, la división celular, la expresión de genes, los procesos fotoquímicos de la visión, la cicatrización de heridas, la osificación y la función del sistema inmune.

   La concentración de Zn es alta en el fluido seminal y tiene un rol en las propiedades funcionales del espermatozoide. El Zn actúa como un importante factor anti-inflamatorio y está involucrado en el metabolismo oxidativo del espermatozoide. El Zn tiene muchas funciones importantes en la fisiología del espermatozoide, incluyendo efectos sobre la flexibilidad de lípidos, la estabilización de la membrana, la capacitación y la reacción acrosómica y es esencial para la concepción y la implantación del embrión. En el espermatozoide humano, el dedo de Zn Cis2/His2 de la protamina P2 tiene un importante rol en la prevención de la transcripción a través de la estabilización de la cromatina y la inhibición del daño oxidativo. Las proteínas que contienen Zn  están involucradas en la modulación de la cantidad de especies reactivas de oxigeno (ROS). Un estudio in vitro demuestra que una concentración de 200 ppm de suplementación de Zn tiene un efecto adverso sobre la calidad del ADN del espermatozoide y podría estar relacionado con la capacidad del espermatozoide para acumular Zn durante la espermatogénesis. Este estudio también reporta una relación positiva entre fragmentación de ADN y concentración de Zn en el espermatozoide. Otro estudio demuestra que un importante factor de riesgo para la baja calidad del espermatozoide y la infertilidad idiopática es una baja cantidad  de Zn en la dieta.

   El cuerpo humano contiene 2-3 g de Zn y casi el 90% se encuentra en los músculos y los huesos. Adicionalmente, la próstata, el hígado, el tracto gastrointestinal, el riñón, la piel, el pulmón, las adrenales, el cerebro, el corazón, los ojos y el páncreas contienen concentraciones estimables de Zn. Por otra parte, las pruebas sanguíneas para deficiencia de Zn son inseguras porque la mayor parte del Zn se acumula dentro de las células y no es libre en la sangre. Hay varias razones por las cuales el Zn es importante para la salud del hombre. Los roles en la función del sistema inmune, la salud de la próstata, la salud sexual y los niveles de testosterona son ejemplos típicos. El Zn juega un rol significativo en las funciones reproductivas. Hay muchos reportes que demuestran la relación entre la deficiencia de Zn y el daño de los órganos reproductivos. Por ejemplo, la deficiencia de Zn se correlaciona con reducción del volumen testicular, disminución del peso del testículo, hipogonadismo, disfunción gonadal, desarrollo inadecuado de los caracteres sexuales secundarios, reducción de túbulos seminíferos e insuficiencia de la espermatogénesis.

   Los niveles de  Zn en el testículo son comparables a los de hígado y riñón. El Zn puede reducir el daño testicular provocado por metales pesados, fluor y calor.  En el testículo, el Zn es ensamblado durante las fases iniciales de la espermatogénesis y juega un rol en la reproducción de espermatogonias y la meiosis de células germinales. El Zn se ensambla en las células germinales y su concentración en el testículo se incrementa durante la espermatogénesis. La deficiencia de Zn impide la espermatogénesis y es una causa de anormalidades en los espermatozoides. El Zn tiene varios roles en las fases de la espermatogénesis. Por ejemplo, en el inicio de la espermatogénesis, el Zn es importante para la actividad de las ribonucleasas que es alta durante la mitosis de las espermatogonias y la meiosis de los espermatocitos. En el final de la espermatogénesis, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros y está involucrado en la motilidad de los espermatozoides.  Las concentraciones optimas de Zn en el plasma seminal están relacionadas con un incremento en la concentración de espermatozoides del eyaculado, alta motilidad, viabilidad y actividad antioxidante aumentada de los espermatozoides. Una baja concentración de Zn provoca disturbios en la composición de ácidos grasos del testículo e interfiere con la regulación endocrina normal del testículo. El Zn está asociado con el catabolismo de lípidos en la pieza media del espermatozoide, proporciona energía para el movimiento del espermatozoide, afecta el consumo de oxígeno del espermatozoide en el plasma seminal e influye en la adherencia/desadherencia cabeza-cola y en la condensación/descondensación de la cromatina.

   El Zn es necesario para el funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófisis-gónada e influye en la fertilidad masculina de varias maneras. Los niveles bajos de Zn tienen un efecto negativo sobre los niveles plasmáticos de testosterona. En este contexto, un estudio clínico indica que hombres adultos con deficiencia de Zn muestran anormalidades en la síntesis de testosterona en las células de Leydig. El Zn está situado primariamente en las células de Leydig, espermatogonias tipo B y espermatides. El Zn es vital para la producción y secreción de testosterona por las células de Leydig. Por otra parte, el Zn tiene un rol importante en la función de la enzima 5α-reductasa, necesaria para  la transformación de testosterona en 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT), un andrógeno más potente que la testosterona.

   El Zn en el plasma seminal es considerado un indicador de la función prostática. La próstata, en comparación con otros tejidos, tiene alta concentración de Zn. El Zn es secretado por la próstata humana en dos formas: libre y asociado a proteínas de alto peso molecular. La mayor parte del Zn libre secretado por la próstata se une a proteínas secretadas por la vesícula seminal. Por otra parte, el Zn y la albúmina secretados por la próstata constituyen un complejo que cubre a los espermatozoides con un rol protector. El Zn formando complejo con el citrato o unido a glucoproteínas es descargado por la próstata y tiene un efecto positivo sobre la motilidad de los espermatozoides. El Zn prostático tiene actividad anti-bacteriana. Más aún, las propiedades anti-bacteriana y anti-peroxidación de lípidos del Zn mantienen la estabilidad de la membrana del espermatozoide y protegen al testículo contra los cambios degenerativos.

   La suplementación oral de Zn mejora la motilidad de los espermatozoides en hombres subfértiles con astenozoospermia y/o oligozoospermia. La correlación negativa entre baja concentración de Zn en el plasma seminal y  viabilidad de espermatozoides es un buen signo de la importancia del Zn en la espermatogénesis. Esto puede ser clarificado por el rol necesario del Zn en el metabolismo de proteínas y la síntesis de ácidos nucleicos. La alteración de la concentración de Zn en el plasma seminal cambia la cantidad, la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides así como también el PH y la viscosidad del plasma seminal. El valor Zn-T (Zn por eyaculado) en el plasma seminal es el mejor marcador de la relación entre el Zn y la calidad del semen. Bajos niveles de Zn en el plasma seminal han sido relacionados con disminución del potencial de fertilidad. Más aún, los hombres oligoespérmicos con <20 millones de espermatozoides por ml tienen baja concentración de Zn en el plasma seminal. Un bajo nivel de Zn en las células es un factor que contribuye a la reducción de la espermatogénesis y a los bajos niveles de testosterona   en hombres infértiles. Varios estudios reportan que la concentración de Zn en el plasma seminal está asociada con el número de espermatozoides y que una pobre ingesta de Zn es un significativo factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. Por tanto, el Zn podría ser beneficioso en el tratamiento de la infertilidad masculina, particularmente la infertilidad masculina idiopática. Este efecto beneficioso del Zn se debe a la reducción en la intensidad del estrés oxidativo y a la modulación de la respuesta inmune. Los estudios recientes reportan la relación entre Zn y motilidad, morfología y número de espermatozoides. Una de las razones para esta correlación positiva es la existencia de Zn en el núcleo y la cola de los espermatozoides para la condensación de la cromatina y la motilidad.

   El Zn tiene una importante  actividad antioxidante a través del atrapamiento de ROS. Las ROS (anión superóxido [O₂^-], peróxido de hidrógeno [H₂O₂], radical peroxil [ROO^-], radical hidroxilo [OH^-]) son compuestos inestables con una vida media corta que pueden influir adversamente en ciertas funciones celulares. Los altos niveles de ROS afectan la función de los espermatozoides por oxidación de lípidos, proteínas y ADN. Los estudios demuestran que la deficiencia de Zn puede incrementar el daño oxidativo causado por las ROS. El Zn es un componente necesario de la Cu/Zn superóxido dismutasa, la cual tiene actividad antioxidante en los espermatozoides. Una pequeña cantidad de ROS es necesaria para que los espermatozoides alcancen la capacidad de fertilizar, pero los altos niveles de ROS en el plasma seminal  pueden reducir la concentración de Zn e incrementar los efectos perjudiciales de las ROS sobre los espermatozoides. El Zn a través de la inhibición de la actividad ADNasa  mantiene la viabilidad de los espermatozoides. Adicionalmente, el Zn atrapa  la generación excesiva de anión superóxido producida por los espermatozoides anormales y/o los leucocitos  en el semen humano después de la eyaculación.

   El Zn activa varios reguladores moleculares de muerte celular programada, incluyendo caspasas y proteínas de las familias Bcl y Bax, que afectan la apoptosis. Es evidente actualmente que el Zn exhibe un efecto directo sobre las mitocondrias que facilita la inserción de Bax, la cual está involucrada en el proceso de formación de poro mitocondrial y es consistente con la liberación de citocromo C que también ocurre en respuesta  al tratamiento con Zn.  Asimismo, el tratamiento con Zn induce un incremento en los niveles celulares de Bax y la relación Bax/Bcl-2 podría reforzar la influencia del Zn sobre la Bax mitocondrial. El incremento celular de Bax proporciona más Bax para la translocación a la mitocondria y el aumento de la relación Bax/Bcl-2 reduce el efecto anti-apoptosis de Bcl-2. Estos datos sugieren que el Zn es esencial para la morfología normal de los espermatozoides  a través de la inhibición de  la apoptosis.

   A nivel celular, 30-40% de Zn está localizado en el núcleo, 50% en el citoplasma y el resto está asociado con las membranas. Los iones Zn se unen a proteínas en el plasma seminal y protegen la estabilidad de la cromatina de los espermatozoides. Este ion forma parte de los enlaces S-Zn-S en la estructura de la protamina, la cual estabiliza la cromatina. Por otra parte, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros donde está asociado con grupos SH y enlaces S-S. El Zn actúa formando estructuras SH-Zn-SH. Las proteínas que se unen al Zn en el plasma seminal humano mejor conocidas son las semenogelinas, las cuales intervienen en la formación de coágulos,   regulan la estabilidad del ADN y posen actividad antibacteriana.

   A pesar de la importancia del rol del Zn en la espermatogénesis, la función testicular y la fertilidad, hay relativamente poco conocimiento sobre cómo los testículos obtienen Zn de la circulación y cómo es transportado en los gametos durante la espermatogénesis. Hay tres mecanismos principales de transporte celular de Zn. Uno de ellos es el transporte por la familia de proteínas Zip y la exportación de proteínas de la familia ZnT a través de la membrana plasmática. Otro mecanismo es la transmisión de proteínas ligadoras de Zn como la metalotioneína. El tercer mecanismo es la descomposición, mediada por transportador, de organelos intracelulares (retículo endoplásmico, aparato de Golgi y lisosomas). Entre las familias de proteínas que interviene en el movimiento de Zn a través de las membranas biológicas están SLC30 (ZnT) y SLC39 (Zip). Las proteínas ZnT transfieren o amplifican el efluente celular de Zn o su secreción en organelos intracelulares. Por el contrario, los transportadores Zip facilitan la entrada de Zn extracelular o intra-organos. Las proteínas Zip simplifican la captación en el citoplasma de Zn extracelular o  a través de membranas intracelulares. Hasta el presente se conocen 14 transportadores Zip; pero  en el testículo solo se ha reportado la expresión de Zip8 y Zip14.  

   En conclusión, el contenido adecuado de Zn en el plasma seminal  es necesario para  la germinación, la función normal de los espermatozoides y la fertilización. Por el contrario, el contenido anormalmente elevado de Zn puede tener un efecto negativo sobre la calidad de los espermatozoides. Muchos estudios indican que la deficiencia de Zn provoca disfunción de los espermatozoides e infertilidad masculina. Por  tanto, el Zn puede ser considerado un nutriente con mucho potencial en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la infertilidad masculina. 

Fuente: Fallah A et al (2018). Zinc is an essential element for male fertility: a review of Zn roles in men´s health, germination, sperm quality, and fertilization. Journal of Reproduction and Infertility 19: 68-81.