Ácidos biliares y metabolismo de la glucosa

Los ácidos biliares (AB) son un grupo diverso de moléculas esteroides anfipáticas que forman micelas y facilitan la absorción intestinal, la emulsificación y el transporte de nutrientes, lípidos y vitaminas lipofílicas. Recientemente,  los AB también han sido reconocidos como moléculas de señalización en diversas respuestas fisiológicas, incluyendo el metabolismo de la glucosa. Los AB derivan del catabolismo del colesterol en el hepatocito mediante un proceso que involucra dos rutas principales y la activación de al menos 17 enzimas hepáticas. La ruta clásica, responsable de la síntesis de la mayor parte de AB, es regulada por colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), enzima de la reacción limitante de la síntesis de AB. La ruta alternativa involucra una etapa enzimática inicial catalizada por la esterol-27-hidroxilasa (CYP27A1) seguida por la hidroxilación de AB por la oxiesterol 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Ambas rutas generan AB primarios que posteriormente son conjugados con taurina o glicina.

   Los AB son secretados por los hepatocitos y drenan en la vesícula biliar vía árbol biliar. La contracción postprandial de la vesícula biliar libera AB al duodeno. En el intestino, los AB primarios pueden ser desconjugados y 7α- deshidroxilados por las bacterias intestinales para formar AB secundarios provocando una mayor heterogeneidad  en este grupo de moléculas.  Los AB intestinales son activamente reabsorbidos en el ileum terminal y recirculados al hígado a través de la vena porta. En el hígado, los AB son conjugados nuevamente  y secretados junto con los AB recién sintetizados. Este eficiente proceso, el cual  permite la recuperación de la mayoría de AB, es conocido como circulación enterohepática. 

   Una fracción menor de AB escapa de la circulación enterohepática y son excretados con las heces o alcanzan la circulación sistémica. Estos últimos activan la señal AB fuera del sistema enterohepático y regulan una diversidad de procesos como la homeostasis de lípidos y glucosa, el gasto de energía, la motilidad intestinal, la inflamación, la configuración y crecimiento del microbioma intestinal y la masa muscular. La desrregulación del metabolismo y la señal de AB sugiere que juegan roles en varias enfermedades, incluyendo dislipidemia, hígado graso, diabetes, obesidad, ateroesclerosis, colestasis, litiasis biliar y cáncer.

   La señal AB es mediada por dos receptores principales, el receptor farnesoide X (FXR, también conocido como NR1H4) y el receptor Takeda proteína G 5 (TGR5, también conocido como GPBAR1, M-BAR y BG37). Otros receptores AB sugeridos incluyen al receptor de vitamina D (VDR), el receptor pregnano X (PXR), el receptor esfingosina-1-fosfato 2 (S1PR2), el receptor muscarínico M2 y el receptor androstano constitutivo (CAR), los cuales regulan principalmente la destoxificación de las especies hepatotóxicas de AB además del metabolismo hepático de lípidos y esteroles.

   Los AB, conjugados y no conjugados, se unen al FXR, con el ácido quenodeoxicólico (AQDC) como el más potente agonista de este receptor. El FXR es expresado en múltiples  órganos y tejidos incluyendo hígado, intestino, tejido adiposo blanco y corazón para la regulación de diferentes funciones fisiológicas. El FXR forma un heterodímero con el receptor retinoico X (RXR) y suprime la expresión de CYP7A1, provocando la atenuación de la conversión hepática de colesterol en AB. La supresión de la expresión de  CYP7A1 por el FXR es mediada por dos mecanismos: (1) en el hígado, el FXR induce la expresión del pequeño heterodímero acompañante (SHP), el cual a su vez inhibe la expresión de CYP7A1; (2) en el intestino, el FXR  incrementa los niveles circulantes  del factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19), el cual reduce la expresión de CYP7A1 y citocromo p450 12a-hidroxilasa B1 (CYP8B1) provocando la inhibición de la síntesis de AB. Los efectos del FGF19 intestinal sobre la expresión hepática de CYP7A1 y CYP8B1 son mediados por el complejo FGFR4/βKloto. La activación postprandial de FXR  provoca la represión de la expresión de genes por inducción de SHP y la supresión de la autofagia a través del bloqueo de la activación de la proteína ligadora del elemento de respuesta de cAMP (CREB) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma-α (PPARα). Más aún, las modificaciones posttranslaciones de FXR modulan su propia actividad, lo cual  impacta  el metabolismo de lípidos y glucosa en el estado alimentado y en el  ayuno. Esto incluye la O-GlcNAcilación de FXR estimulada por glucosa, lo cual aumenta su actividad. La actividad transcripcional del FXR es regulada por fosforilación mediada por proteína quinasa C (PKC) o proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y la activación  AB-FXR aumenta la fosforilación y degradación proteasomal de FXR. La metilación de FXR apoya la transactivación del FXR y los genes blanco de FXR. Por otra parte, la acetilación incrementa la estabilidad del FXR pero inhibe la dimerización FXR-RXRα, la unión de ADN y la actividad de transactivación y es regulada por P300 y sirtuina-1 (SIRT1). La acetilación de FXR exacerba la inflamación hepática y la intolerancia a la glucosa.

   La señal AB-FXR hepática modula los niveles de glucosa postprandial  a través de la disminución de la gluconeogénesis hepática  acompañada con la inducción de la síntesis hepática de glucógeno. Los estudios en ratones demuestran que después de una comida, la inducción de la secreción de AB resulta en la señal AB-FXR en el hígado, provocando la estimulación del almacenamiento de glucógeno y la inhibición de la expresión de genes glucolíticos y lipogénicos, incluyendo la proteína ligadora del elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) y la proteína ligadora  del elemento de respuesta a esterol 1 (SREBP1c). Estos estudios también demuestran que la señal FXR en el hígado causa represión de enzimas involucradas en la gluconeogénesis hepática incluyendo a la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Por otra parte, varios estudios en ratones sugieren que la señal FXR no afecta directamente la sensibilidad hepática a la insulina, pero impacta  la sensibilidad periférica a la insulina en tejido adiposo y músculo esquelético. Un estudio reciente reporta que el eje hepático  FXR/HSP modula  la homeostasis de la glucosa sistémica y el metabolismo de ácidos grasos en ratones viejos, revirtiendo el aumento de adiposidad. Esto apoya el rol clave de la señal FXR-HSP en el control de la homeostasis de la glucosa.

   La inducción intestinal de FGF19 mediada por AB-FXR provoca su unión al FGFR4/βkloto, contribuyendo a la síntesis de glucógeno hepático y a la disminución de la glucemia.  La administración sistémica de FGF19 a ratones obesos y diabéticos induce un efecto anti-diabético. La asociación positiva entre FGF19 y mejoría de la sensibilidad a la insulina ha sido demostrada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Varios mecanismos han sido sugeridos para explicar los efectos metabólicos beneficiosos del FGF19, incluyendo la inhibición de la gluconeogénesis hepática a través de la modulación de G6Pasa y PEPCK y la estimulación de la glucolisis independiente de insulina en el cerebro.  Por otra parte, la administración intra-ventricular en el sistema nervioso central de ratones resulta en un efecto anorexigénico, pérdida de peso y mejoría del metabolismo de la glucosa, lo cual sugiere un rol de la señal FXR en inducción de saciedad. Un estudio reciente revela que la expresión de FGF19 en el hipotálamo regula negativamente la actividad neuronal del complejo vagal dorsal provocando disminución de la secreción de glucagón por las células α del páncreas. Colectivamente, estos resultados sugieren que la activación hepática y neuronal de FGF19 proporciona una red de señales para el control sistémico de la respuesta glucémica en normoglucemia y DMT2.

   El TGR5 es expresado en muchos órganos y tejidos incluyendo intestino, vesícula biliar, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón, músculo esquelético, cerebro y páncreas. La activación del TGR5 por  AB provoca la producción de cAMP, el cual a su vez activa la ruta de la proteína quinasa A (PKA) en diferentes tejidos. La acción de los AB sobre el TGR5 promueve la secreción de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) por las células L del intestino. Este péptido actúa sobre las células β pancreáticas  y promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa. La señal TGR5 en las células L intestinales induce la fosforilación oxidativa  mitocondrial, aumenta la relación ATP/ADP, cierra canales de potasio dependientes de ATP (K_ATP) y aumenta la movilización de calcio  intracelular, provocando la secreción de GLP-1 y mejorando la homeostasis de la glucosa. La secreción de GLP-1 por las células L intestinales es regulada negativamente por el FXR a través de la inhibición del gen proglucagón y la supresión de la secreción de GLP-1. Estos resultados sugieren que la activación por AB de TGR5 y FXR en las células L intestinales puede inducir efectos opuestos sobre la producción y secreción de GLP-1. Sin embargo, la activación de TGR5 en las células  L ocurre rápidamente después de la ingesta de alimentos, mientras la activación de FXR induce una respuesta más lenta que requiere activación transcripcional. Esta diferencia provoca una separación temporal entre el efecto postprandial positivo de la señal AB-TGR5  sobre la secreción de GLP-1 y la inhibición de dicha secreción mediada por el FXR.

   El TGR5, además de la modulación de GLP-1, puede inducir la actividad de la enzima desyodasa 2 que convierte tiroxina (T4) en triyodotironina (T3), causando incremento del gasto de energía en tejido adiposo marrón y músculos esqueléticos. Otro posible mecanismo que relaciona la señal AB con el gasto de energía deriva de un estudio con ratones expuestos al frío. Los autores demuestran que la exposición al frio dispara la captación de lipoproteínas  en tejido adiposo marrón y la expresión de la enzima Cyp7b1 en el hígado. Esto provoca el catabolismo de AB por una ruta alterna, la cual a su vez causa modificaciones en el microbioma intestinal que facilitan la termogénesis adaptativa.

   Las células β pancreáticas expresan TGR5 y FXR, los cuales promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa incrementando la concentración intracelular de calcio. El FXR, adicionalmente, media la inducción de la transcripción de insulina. Las células α pancreáticas también expresan TGR5 y su activación por los AB desvía el fenotipo secretor de las células α de glucagón a GLP-1, promoviendo un efecto paracrino sobre las células β para estimular la secreción de insulina. En la mayoría de estudios, la activación del FXR intestinal  causa efectos perjudiciales sobre la hiperglucemia mientras la señal TGR5 mejora el control glucémico y la homeostasis de energía. Entonces, la activación de la señal TGR5 acompañada por el bloqueo del FXR intestinal puede servir para el control de la respuesta glucémica en pacientes con DMT2. Por tanto, Las funciones tejido-específicas y los efectos a largo plazo de FXR y TGR5 en diferentes condiciones ambientales como dietas y estado nutricional pueden modular el control sistémico de la glucemia.

   Varios factores influyen en la concentración de AB y por consiguiente las señales AB-FXR y TGR5. (1) La concentración de AB depende del tiempo del tránsito de alimentos. El pool de AB es mayor en el estado postprandial que en el ayuno. Esto es  resultado del incremento postprandial de la secreción de AB en el intestino, el aumento de la reabsorción enterohepática y posiblemente el aumento transcripcional y actividad de la CYP7A1 hepática. (2) La obesidad impacta el pool de AB. En respuesta a una comida mixta, los sujetos obesos exhiben niveles circulantes de AB ligeramente mayores. Más específicamente, los cambios en los niveles de AB en sujetos obesos incluyen alteraciones en la relación de AB y la salida brusca de AB conjugados con glicina en comparación con los sujetos delgados. La diferencia en la composición de AB entre sujetos delgados y obesos puede ser parcialmente explicada por la reducida expresión de algunos transportadores hepáticos acompañada con un incremento en la síntesis de AB 12α-hidroxilados. (3) La insulina y la glucosa  alteran significativamente la composición y abundancia de AB. Los ratones tratados con estreptozotocina para inducir hiperglucemia y los ratones obesos o diabéticos exhiben elevados niveles plasmáticos de AB y un pool más grande de AB. Este efecto podría ser mediado por la inducción de la expresión de Cyp7a1 por aumento de la acetilación y disminución de la metilación del promotor del gen Cyp7a1. Consistente con los resultados en roedores, los humanos sometidos a la prueba de tolerancia oral de glucosa muestran niveles aumentados de varios AB. En humanos, los niveles elevados de AB 12α-hidroxilados están asociados con resistencia a la insulina. En ratones con fisiología normal, la insulina activa la señal FoxO1 que mantiene la producción de AB 12α-hidroxilados regulando al alza a la Cyp8b1 y la actividad normal de FXR. En ratones obesos y resistentes a la insulina, la alteración de la señal FoxO1 provoca un exceso de AB 12α-hidroxilados.  (4) El ritmo circadiano diariamente influye en el pool de AB, provocando un incremento significativo después de la ingesta de comida. En ratones, estos cambios diurnos son regulados por la transcripción de Cyp7A1, por el gen reloj Rev-erbα y por el Fgf15. (5) Las hormonas sexuales afectan el metabolismo de AB, pero los estudios reportan hallazgos controversiales en las diferencias de los niveles basales de AB en ayuno entre hombres y mujeres.  

   La microbiota intestinal juega roles claves en la síntesis, modificación y señalización de AB transformando los AB primarios en AB secundarios y su desconjugación (remoción de taurina o glicina) a través de la actividad enzimática de las hidrolasas de sales biliares. Los ratones tratados con antibióticos y los ratones libres de gérmenes exhiben un  predominio de AB primarios con un reducido pool de AB secundarios, lo cual sugiere un rol central de la microbiota intestinal en la generación de la diversidad de AB. La diversidad de AB es controlada por la microbiota intestinal de una manera dependiente de FXR y afecta la síntesis de AB primarios regulando la expresión de FGF15 y CYP7A1 en el curso de la conjugación y absorción de AB. Varios estudios sugieren que los AB pueden afectar directamente la composición bacteriana, creando un equilibrio dinámico entre AB y la composición y función de la microbiota intestinal. La señal AB-FXR y la modificación asociada en la composición dela microbiota pueden ser clínicamente relevantes porque los efectos beneficiosos de la cirugía bariátrica sobre la glucosa y el peso corporal también están asociados con cambios en las comunidades microbianas y son dependientes de FXR.

   La inflamación es otro mecanismo  que podría estar involucrado en la regulación de la respuesta glucémica por los AB, porque la inflamación crónica de bajo grado juega un rol en la homeostasis de la glucosa. Los inflamasomas son complejos de proteínas inmunes citoplasmáticas activados por patógenos y  señales relacionadas con el daño tisular endógeno que juegan roles claves en la regulación de la obesidad y la respuesta glucémica.  Varios estudios demuestran que el TGR5 induce una respuesta anti-inflamatoria suprimiendo citoquinas proinflamatorias. Adicionalmente, la activación del TGR5 puede disminuir la inflamación sistémica y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, lo cual mejora la sensibilidad a la insulina en la obesidad.

   En conclusión, las observaciones en ratones y humanos sugieren  que algunos AB pueden jugar roles importantes en la regulación de la respuesta glucémica en salud y DMT2. Los mecanismos para estos efectos son diversos. Los efectos de las señales AB-FXR y AB-TGR5 sobre la modulación de la secreción de insulina en el páncreas, la homeostasis hepática de la glucosa, la inflamación y el gasto de energía han sido convincentemente demostrados  y tienen implicaciones en el metabolismo de la glucosa.

Fuente: Shapiro H et al (2018). Bile acids in glucose metabolism in health and disease. Journal of Experimental Medicine 215: 383-396.