Endocrinología de los opioides

El opio es adquirido en la forma de látex seco a partir de la semilla de la amapola (Papaver somniferum). Los alcaloides de opio naturales y las drogas sintetizadas a partir de él son descritos como “opiatos”, mientras todos los químicos naturales o sintéticos que se unen a receptores de opioides son incluidos en el término “opioides”. Las principales clases de opioides incluyen opiatos naturales (alcaloides en la resina de la amapola, principalmente morfina, codeína y tebaína), esteres de morfina (morfina diacetato o diamorfina (heroína)), opioides semi-sintéticos (producidos a partir de opiatos naturales o esteres de morfina: hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, buprenorfina), opioides completamente sintéticos (fentanil, petidina, metadona, tramadol) y péptidos opioides endógenos producidos en el cuerpo (endorfinas, encefalinas).  

   Los opioides ejercen sus acciones uniéndose a receptores acoplados a proteína G y su  activación produce un rango de diferentes efectos. Hay muchos tipos de receptores opioides pero los tres principales son  µ, κ y δ  (que son sensibles a naloxona), mientras el receptor nociceptina, con efectos que no son revertidos por naloxona, fue descubierto en 1994. Los opioides usados en la práctica clínica tienen varias indicaciones y son presentados principalmente como agentes analgésicos, mientras la heroína es usada como una droga recreacional debido a sus efectos eufóricos (uso ilícito). Los opioides más comúnmente disponibles (morfina, codeína, fentanil, y sus derivados,  así como metadona, tramadol y petidina) son primariamente agonistas de receptores µ, mientras buprenorfina y pentazocina son agonistas/antagonistas mixtos. La pentazocina actúa como un agonista parcial sobre receptores κ y δ y como un antagonista del receptor µ, mientras la buprenorfina tiene actividad agonista parcial sobre receptores µ y nociceptina y actividad antagonista sobre receptores κ.

   El uso de opioides ha crecido considerablemente en las últimas dos décadas; entre 2000 y 2014, aumentó 216% en USA y 210% globalmente haciendo del consumo de opioides una real epidemia global. En 2014, USA usó alrededor de 69% del aporte mundial de opioides, indicados por un amplio rango de profesionales  de la salud incluyendo médicos del dolor, médicos familiares, cirujanos ortopedas, anestesiólogos, psiquiatras, especialistas en medicina física y especialistas en rehabilitación. Los datos de la UK Clinical Practice Research Datalink confirman un aumento significativo en las prescripciones de opioides (buprenorfina, fentanil, morfina y oxicodona) entre 2000 y 2010; la mayoría administrados a pacientes sin cáncer; en este reporte el número de consumidores de opioides aumento de 9479 a 53666 durante el periodo del estudio.   Adicionalmente, la prescripción de opioides de larga acción en pacientes con dolor crónico no canceroso está asociado con un riesgo significativamente elevado de mortalidad en comparación con anti-convulsivantes analgésicos o dosis bajas de antidepresivos tricíclicos.  Por otra parte, los opioides exógenos pueden tener varios efectos sobre el sistema endocrino con potenciales secuelas para los pacientes.

   Los opioides, endógenos y exógenos, modulan la función gonadal primariamente activando receptores de opioides ε en el hipotálamo. Esto provoca la reducción de la liberación o la disrupción de la  pulsatilidad normal   de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y, por consiguiente,  la reducción de la liberación por la hipófisis de hormona luteinizante (LH) y, en menor extensión,  de hormona estimulante del folículo (FSH), y de testosterona o estradiol por las gónadas.  Los opioides también pueden inhibir directamente la liberación de gonadotropinas por la hipófisis. La hiperprolactinemia ocasionalmente causada por los opioides puede contribuir a su efecto supresor en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). Los opioides también tienen efectos directos sobre las gónadas, incluyendo disminución de la producción de esperma, fluido intersticial testicular y testosterona intra-testicular. Los efectos a largo plazo del uso de  opioides sobre el estatus gonadal han sido estudiados extensamente y reportan una prevalencia de hipogonadismo inducido por opioides entre  21% y 86%. Este amplio rango es atribuido a la heterogeneidad de los estudios (diferencias en las poblaciones estudiadas, variaciones en el tipo, dosis, ruta y duración de la administración de los opioides, potencial impacto de dolor, otros síntomas y medicaciones concurrentes y posibles diferencias en la edad de los pacientes). Los estudios iniciales que involucran principalmente a los adictos a la heroína y los pacientes que reciben metadona indican una reducción de los niveles de testosterona en hombres asociada con una reducción de LH y/o FSH. La disminución de testosterona ocurre a las pocas horas de la administración del opioide. En un estudio de 13 hombres que recibían acetilmetadol, la reducción significativa de los niveles de testosterona ocurrió 4 horas después de la ingestión de la droga y los niveles de testosterona retornaron a los valores de la  línea de base 48 horas después del uso de acetilmetadol. En mujeres adictas a la heroína, amenorrea y galactorrea pueden estar presentes.

   El hipogonadismo también está presente en hombres y mujeres que reciben opioides (oral, transdermal o intratecal) para el dolor canceroso y no canceroso. Los efectos sobre el eje HHG comienzan tan pronto es ingerido el opioide y los cambios hormonales se relacionan con la dosis recibida. Las manifestaciones clínicas resultantes incluyen disfunción eréctil, disminución de la libido, infertilidad, fatiga, depresión, oleadas de calor y sudoraciones nocturnas en hombres y disminución de la libido, amenorrea u oligomenorrea con anovulación en mujeres premenopaúsicas. En mujeres postmenopaúsicas, los niveles de LH y FSH pueden disminuir. La prevalencia de hipogonadismo es mayor en hombres que en mujeres que toman opioides orales para el dolor crónico no canceroso. En pacientes premenopaúsicas con dolor crónico, la supresión de LH puede ser menos profunda cuando los opioides son administrados oralmente/transdermalmente en comparación con la ruta intratecal. Por otra parte, el uso crónico de opioides de larga acción está asociado con una mayor probabilidad de deficiencia de andrógenos en comparación con el uso crónico de opioides de corta acción.

   El manejo del hipogonadismo inducido por opioides incluye la descontinuación o la reducción de la dosis del opioide y la consideración de terapias alternativas para pacientes con dolor crónico. Cuando estas medidas no son viables, se recomienda considerar la terapia de reemplazo de hormonas gonadales, la cual tiene efectos beneficiosos según reportan varios estudios. En un estudio de nueve hombres (con edades entre 44 y 75 años) que recibían morfina epidural para dolor crónico no oncológico, el tratamiento con gel de testosterona por 12 meses demostró mejoría en la dimensión sexual en la escala de síntomas y en el índice mental del cuestionario SF-36. Los pacientes también reportaron  crecimiento del pelo corporal y mejoría del apetito y sus niveles de antígeno prostático específico se mantuvieron en los límites normales. En otro estudio, 16 hombres (con edades entre 34 y 55 años) con deficiencia de andrógenos inducida por opioides fueron tratados con parches transdermales de testosterona durante 24 semanas y reportaron mejoría de los síntomas de la deficiencia de andrógenos, de la función sexual y de los niveles de hemoglobina y hematocrito. 

   Los opioides suprimen la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) principalmente en el nivel hipotálamo-hipófisis inhibiendo la secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina en el hipotálamo y por consiguiente reduciendo el  efecto de estas hormonas sobre la liberación de hormona corticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior y de cortisol por la corteza adrenal. Los receptores involucrados no son completamente conocidos, pero los receptores  κ son considerados como el tipo predominante, aunque también han sido implicados los receptores δ. Sin embargo, la creciente evidencia de insuficiencia adrenal secundaria en pacientes que reciben agonistas  del receptor µ sugiere un potencial rol de este tipo de receptores en la regulación del eje HHA inducida por opioides (morfina, hidromorfona, metadona, tramadol, diamorfina, fentanil y loperamida actúan predominantemente a través de receptores µ). Los opioides también tienen efectos directos sobre las glándulas adrenales, independientemente de su efecto en la unidad hipotálamo-hipófisis;  la administración de naloxona en pacientes con desconexión hipotálamo-hipófisis provoca mayores niveles de cortisol (pero no de ACTH) y la β-endorfina suprime la producción de cortisol estimulada por ACTH en células aisladas de la corteza adrenal humana.  La administración simple de varios opioides (morfina, heroína, buprenorfina, remifentanil) en sujetos normales resulta en la supresión de la secreción de ACTH y glucocorticoides, bloqueando la respuesta hipófisis-adrenal a la CRH y disminuyendo la repuesta del cortisol al estrés psicosocial o quirúrgico.  Las mujeres tienen una mayor sensibilidad a los antagonistas de receptor de opioides en comparación con los hombres, lo cual sugiere diferencias sexuales en el sistema opioide endógeno. En este contexto, durante la fase luteal del ciclo menstrual de la mujer incrementan los niveles plasmáticos de cortisol inducidos por naltrexona en comparación con los niveles en la fase folicular temprana.   Adicionalmente, la diamorfina tiene un efecto supresor agudo sobre el eje HHA en adictos dependientes de heroína. Por otra parte, en los adictos a heroína, hay una alteración del ritmo circadiano del cortisol con niveles bajos de cortisol en la mañana. El dolor crónico ha sido asociado con pérdida de la variación diurna de cortisol sanguíneo, menores niveles de cortisol sanguíneo en la mañana y de cortisol libre en orina de 24 horas. Más aún, en un estudio de 20 pacientes con dolor crónico que recibían morfina oral (60-120 mg/día), 50% de ellos  desarrollaron hipoadrenalismo. La función alterada del eje HHA de los consumidores de opioides mejora o se normaliza después de la descontinuación o de la reducción de la dosis de la droga.

   En modelos animales, la administración aguda de opioides estimula la secreción de hormona de crecimiento (GH), pero la administración crónica no tiene efecto estimulador. Los estudios sobre las rutas y los mecanismos involucrados en los efectos de los opioides sobre la secreción de GH indican que varios tipos de receptores de opioides (µ, κ, δ) están implicados. El tratamiento de ratas con antisuero contra hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) inhibe la respuesta estimuladora de varios tipos de opioides. Adicionalmente, los opioides ejercen un efecto inhibidor sobre la liberación y acción de somatostatina. En humanos, hay efectos estimuladores agudos de los opioides sobre la secreción de GH que se relacionan con la dosis administrada. El tratamiento con opioides (morfina e hidromorfina) por vía  intratecal disminuye significativamente los niveles de factor de crecimiento similar a insulina-1   (IGF-1). Por otra parte, los pacientes con dolor crónico que reciben opioides por vía oral no tienen niveles anormales de IGF-1. El género, el tipo de opioide, la ruta de administración y la dosis son factores que influyen en la acción de los opioides sobre la secreción de GH. 

   Los opioides pueden tener un efecto estimulador sobre la secreción de prolactina (PRL) mediada por receptores µ, κ y δ en el hipotálamo. La administración aguda (oral o intravenosa) de morfina incrementa los niveles de PRL en hombres sanos y mujeres postmenopaúsicas. En mujeres, los esteroides sexuales pueden alterar los efectos inducidos por los opioides sobre la secreción de PRL. En el uso crónico de opioides los efectos son variables, los niveles de PRL son altos en sujetos adictos a los opioides y en fumadores de opio. Más aún, los opioides orales para el dolor crónico incrementan los niveles de PRL. La hiperprolactinemia inducida por opioides puede provocar ginecomastia dolorosa, galactorrea e hipogonadismo. La bromocriptina ha sido usada exitosamente en los casos de hiperprolactinemia inducida por opioides. La frecuencia de hiperprolactinemia y el impacto de la dosis, la ruta y el tipo de droga  no han claramente establecidos.

   En la mayoría de estudios con animales, los opioides tienen un efecto inhibidor sobre la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH), el cual se observa principalmente con dosis farmacológicas. En humanos, sin embargo, la administración intravenosa aguda de morfina en voluntarios normales provoca un incremento significativo en los niveles circulantes de TSH e incrementa la respuesta de la TSH a la  estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH). En el uso crónico de opioides, no se observan diferencias en los niveles basales de TSH y hormonas tiroideas. Sin embargo, los fumadores de opio tienen bajos niveles de TSH en comparación con voluntarios sanos.

   Los opioides afectan la secreción de arginina vasopresina (AVP) a través de receptores µ y posiblemente receptores κ. La administración aguda de opioides puede provocar un aumento en los niveles de AVP. La administración de fentanil en infusiones intravenosas incrementa los niveles plasmáticos de AVP en voluntarios sanos de una manera dependiente de dosis. La administración extradural de morfina seis horas después de una cirugía produce un incremento en los niveles plasmáticos de AVP. Los estudios sobre el impacto  de los opioides exógenos sobre la secreción de AVP en humanos son confusos por las diferencias en el estatus de los fluidos de los sujetos,  así como también por los efectos colaterales de los opioides, incluyendo hipotensión y nauseas, las cuales pueden estimular la secreción de AVP.

   Los opioides exógenos tienen un impacto negativo sobre la salud ósea. El hipogonadismo inducido por opioides así como también la acción directa de estas drogas sobre la formación de hueso son potenciales contribuyentes. Los osteoblastos expresan receptores para opioides y estas drogas inhiben el crecimiento de los osteoblastos.  Adicionalmente, los opioides inhiben la producción de osteocalcina en los osteoblastos. Los hombres consumidores crónicos de heroína  tienen densidad mineral ósea significativamente menor que los sujetos sanos de la misma edad. En otro estudio, 50% de los hombres y 21% de las mujeres consumidores crónicos de opioides orales tenían osteopenia. Por otra parte, en un estudio de control de casos usando la UK-based General Practice Research Database se encontró una clara relación dosis-respuesta entre el uso de opioides y el riesgo de fracturas, particularmente en las semanas iniciales de administración de drogas. La recomendación general es descontinuar el opioide, si es posible, y el tratamiento de la osteoporosis u osteopenia.

   En conclusión, los opioides exógenos tienen efectos sobre múltiples niveles del sistema endocrino. El hipogonadismo es la consecuencia más reconocida (prevalencia 21-86%) del uso de opioides. Aunque menos frecuente, la deficiencia de cortisol también ha sido demostrada. Los datos sobre el impacto de los opioides en los niveles de  GH y TSH son menos claros y a menudo confusos, mientras la hiperprolactinemia puede ser ocasionalmente detectada. Los niveles de AVP pueden aumentar en los pacientes que reciben estas drogas. De particular importancia es el impacto negativo de los opioides sobre la salud ósea con reducción de la densidad mineral ósea y aumento del riesgo de fracturas.

Fuente: Fountas A et al (2018). Endocrinology of opioids. European Journal of Endocrinology 179: R183-R196.