Proliferación compensatoria de célula β pancreática

En estados de resistencia a la insulina, las células β pancreáticas proliferan y secretan más insulina para compensar la demanda sistémica de esa hormona  y mantener la homeostasis de la glucosa en el cuerpo. Por lo tanto, estas respuestas constituyen un mecanismo endógeno preventivo contra el desarrollo de diabetes.  Sin embargo, el mecanismo por el cual la obesidad induce repuestas compensatorias de las células β pancreáticas no está completamente claro. Hay estudios que reportan que factores humorales como la glucosa pueden servir como regulador de la proliferación de células β en estos procesos. Sin embargo, humanos y roedores obesos exhiben respuestas compensatorias de células β antes del inicio de una hiperglucemia detectable,  lo que indica que factores distintos a la glucosa también  pueden estar involucrados en estos procesos. Varios estudios recientes demuestran que señales del hígado regulan la proliferación de células β. Estas señales son mediadas a través de rutas neuronales o factores humorales.

   Los ratones “knockout” receptor de insulina en el hígado (LIRKO) exhiben marcada hiperplasia de los islotes pancreáticos y los resultados de varios estudios sugieren que factores humorales derivados del hígado inducen proliferación de células β en los ratones LIRKO.  Recientemente, un grupo de investigadores identificó la Serpina B1, un inhibidor serina proteasa, como un factor humoral que aumenta la proliferación de células β pancreáticas en los ratones LIRKO. La proliferación de células β inducida por una dieta rica en grasas (HFD) está inhibida en ratones “knockout” Serpina B1, lo cual sugiere que la Serpina B1 está involucrada en la proliferación compensatoria de células β durante el desarrollo de la obesidad.  Otro grupo de investigadores reporta que el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) está involucrado en la proliferación compensatoria de células β. Los niveles circulantes de HGF se correlacionan con la masa de células β en modelos animales. Estos factores humorales posiblemente están involucrados en la proliferación compensatoria de células β que ocurre durante la obesidad aunque el mecanismo  que dispara la regulación al alza de estos factores humorales hepáticos durante el desarrollo de la obesidad no está claro.

   La ruta de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) es una de las rutas de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) y juega roles importantes en la proliferación celular. La ruta ERK hepática es activada en ratones ob/ob, un modelo animal de obesidad. La proliferación de células β es aumentada marcadamente por la activación de la ruta ERK hepática. Los ratones tratados con adenovirus contienen constitutivamente la mutante de MAPK/ERK quinasa 1 (MEK1), una quinasa que fosforila ERK, y exhiben activación de la ruta ERK selectivamente en el hígado (ratón L-MEK). Los ratones L-MEK muestran marcados aumentos de la secreción de insulina estimulada por glucosa y proliferación de células β. Entonces, la activación de la ruta ERK hepática  puede inducir secreción de insulina y proliferación de células β vía una red inter-órganos del hígado a las células β pancreáticas.

   Un estudio reciente explora la proliferación compensatoria de células β a través de la red neuronal hígado-células β durante el desarrollo de obesidad en ratones ob/ob. Las señales neuronales disparadas por la activación de la ERK hepática son transmitidas al cerebro a través de fibras aferentes de los nervios esplácnicos. Después de la modulación de las señales neuronales en el cerebro, las fibras eferentes del nervio vago transmiten estas señales a las células β pancreáticas y provocan respuestas compensatorias como secreción de insulina o proliferación de células β.   La red neuronal inter-órganos puede ser bloqueada en varios puntos, tales como  supresión de la ruta ERK hepática, desaferentación farmacológica  de los nervios esplácnicos y vagotomía pancreática. Cada una de estas estrategias de bloqueo resulta en una marcada inhibición de la proliferación compensatoria de células β durante el desarrollo de obesidad en ratones ob/ob. Estos resultados proporcionan la primera evidencia que factores que estimulan los fibras eferentes vagales del páncreas derivan del hígado, al menos en la situación   de obesidad y confirman que la red neuronal hígado-células β está involucrada en la expansión de la masa de célula β durante el desarrollo de obesidad.

   En los ratones con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ), un modelo murino de pérdida farmacológica de células β, la activación de la ruta neuronal inter-órganos reduce dramáticamente los niveles de glucosa sanguínea con un incremento en la masa de células β. La aplicación de esta estrategia a ratones Akita, un modelo murino de pérdida de células β inducida por estrés de retículo endoplásmico (involucrado en la patogénesis de diabetes tipo 2), también incrementa la masa de células β. Adicionalmente, los tejidos u órganos dañados pueden potencialmente ser regenerados a través de la estimulación de la  red neuronal inter-órganos endógena.

   El FoxM1 es un conocido factor  de transcripción para la progresión del ciclo celular. Este factor de transcripción mitogénico afecta varios aspectos del ciclo celular  como la estimulación de la proliferación celular a través de la promoción de la transición G1/S mediante la activación de las transcripción de varias ciclinas, incluyendo la ciclina A (CcnA), la regulación de la transición G2/M mediante la transactivación de la quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1) y el control de la apropiada progresión de mitosis mediante el incremento de la expresión de varios genes mitóticos como la quinasa 1 similar a polo (Plk1). La expresión de FoxM1 es inducida durante la proliferación celular en una variedad de tipos de células. La importancia del FoxM1 ha sido reportada en las células β pancreáticas. La deficiencia de FoxM1 en el páncreas induce una gradual disminución de la masa de células β con la edad. Más aún, la proliferación de células β después de una pancreatectomía parcial y durante el embarazo disminuye marcadamente en los ratones “knockout” FoxM1 específico de páncreas. Adicionalmente, el FoxM1 en los islotes pancreáticos es regulado al alza en los ratones obesos. Por otra parte, la activación de la ruta FoxM1 en los islotes pancreáticos y el incremento en la masa de células β en ratones L-MEK son bloqueados completamente por la vagotomía. Estos hallazgos sugieren que las señales neuronales transmitidas por la red neuronal hígado-células β, activan la ruta FoxM1 en las células β. Cuando la red neuronal inter-órganos es bloqueada en varios puntos por supresión de la ruta ERK hepática o por vagotomía pancreática en ratones ob/ob, la activación de la ruta FoxM1 en la célula β y el incremento de la masa de células β durante el desarrollo de obesidad son bloqueados completamente. Entonces, las señales de las fibras eferentes del nervio vago transmitidas por la red neuronal inter-órganos aparentemente activan la ruta FoxM1 en las células β y, por tanto, inducen la proliferación compensatoria de células β durante la obesidad.  En ratones alimentados con  HFD, la activación de la ruta ERK hepática y la ruta FoxM1 en las células β pancreáticas se observa una semana después de la carga HFD. Después de la carga HFD, la ruta ERK hepática es activada antes que la obesidad se haga aparente por factores actualmente desconocidos. Previsiblemente, la red neuronal inter-órganos hígado-células β dispara la proliferación de células β. De esta manera, la resistencia a la insulina puede ser anticipada en una fase muy temprana del desarrollo de obesidad.  Este hallazgo sugiere que la red neuronal hígado-células β mantiene la homeostasis de la glucosa en una fase muy temprana del desarrollo de obesidad promoviendo la proliferación compensatoria de células β vía regulación al alza de FoxM1 en la célula β. 

   Las fibras eferentes del nervio vago que inervan los islotes pancreáticos, además de acetilcolina,  expresa varios neuropéptidos incluyendo al polipéptido activador de la adenil ciclasa hipofisiaria (PACAP), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y péptido liberador de gastrina. El análisis histológico de islotes pancreáticos aislados de ratón, revela un incremento en la proliferación de células β en los islotes tratados con una combinación de los cuatro factores neurales. Sin embargo, la proliferación de células β no ocurre en los ratones con deficiencia de FoxM1. Entonces, el tratamiento combinado con factores neurales promueve la proliferación de células β a través de un mecanismo dependiente de FoxM1. La acetilcolina ejerce sus efectos insulinotrópicos sobre las células β a través de la subunidad Gq de un receptor acoplado a proteína G (GPCR), mientras el PACAP y el VIP inducen la secreción de insulina a través de la subunidad Gs del GPCR.  Las rutas de señalización Gq y Gs son estimulas simultáneamente en la célula β provocando una proliferación eficiente de las células β pancreáticas.

   En conclusión, en estados de resistencia a la insulina, como la obesidad, las  células β pancreáticas proliferan para prevenir elevaciones de la glucosa sanguínea.  Sin embargo, el mecanismo por el cual la obesidad induce la respuesta compensatoria de las células β aún no está completamente claro. Varios estudios recientes, demuestran que señales de origen hepático, como señales neuronales o factores humorales, regulan la proliferación de células β durante el desarrollo de la obesidad. La ruta neuronal hígado-cerebro-páncreas, formada por fibras aferentes de los nervios esplácnicos, el sistema nervioso central y las fibras eferentes del nervio vago, promueve la proliferación compensatoria de células β. Durante el desarrollo de la obesidad, las fibras eferentes del nervio vago liberan factores neurales como acetilcolina, PACAP y VIP  en las células β pancreáticas y activa la ruta FoxM1 que promueve la proliferación compensatoria eficiente de células β en una fase muy temprana de la obesidad.

Fuente: Imai J (2018). Regulation of compensatory β-cell proliferation by inter-organ networks from the liver to pancreatic β-cells. Endocrine Journal 65:677-684.