IGF-1 y GnRH en la pubertad
El inicio de la
pubertad resulta de una serie de eventos mediados por neuronas y glias en el
área preóptica (APO) y el hipotálamo que promueven el incremento en la
secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), el péptido
responsable de la estimulación de la secreción de gonadotropinas por la
hipófisis que manejan el proceso de maduración sexual de la pubertad. Este incremento en la secreción de GnRH ha
sido atribuido a la remoción gradual de
influencias inhibidoras de la prepubertad así como al incremento en la
respuesta a influencias excitadoras. Con respecto a las influencias
inhibidoras, el ácido gamma aminobutírico (GABA) y los péptidos opioides
β-endorfina y dinorfina (DYN), son sintetizados en el hipotálamo medio basal
(HMB) que incluye al núcleo arqueado (ARC). Cada uno de estos neuromoduladores
es capaz de suprimir la secreción de GnRH y contribuir a la alteración del
desarrollo de la pubertad durante la infancia. Con relación a las influencias
excitadoras, noradrenalina, aminoácidos excitadores, leptina, factor de
crecimiento transformante-α, factor de crecimiento similar a insulina-1
(IGF-1), kispeptinas (Kp) y neuroquinina B (NKB) emergen como importantes
estimuladores de GnRH durante el desarrollo puberal. Entre estas sustancias
estimuladoras, el IGF-1 juega un rol clave en los eventos relacionados con la
pubertad.
El IGF-1 es un polipéptido de 70 aminoácidos
esencial para el crecimiento en los mamíferos.
Aunque este péptido es sintetizado en muchos tejidos incluyendo el
cerebro, es predominantemente producido en el hígado. En la pubertad aumenta la
amplitud y frecuencia de la secreción de hormona de crecimiento (HC), lo cual induce al hígado a
sintetizar y secretar IGF-1 en la circulación sanguínea. Una vez en la
circulación, el IGF-1 se une a la proteína ligadora de IGF-3 dependiente de HC.
Para cruzar la barrera hematoencefálica,
el péptido es liberado de la proteína ligadora vía proteasas y se une al
receptor IGF tipo 1 (IGF-1R). Este receptor
tirosina quinasa está localizado en muchos órganos incluyendo el cerebro.
Aunque localizado a través del cerebro, la mayor concentración de estos
receptores está en la eminencia media (EM) del hipotálamo.
Los niveles de IGF-1 en suero incrementan marcadamente
durante el desarrollo puberal en roedores, rumiantes y primates, incluyendo
humanos. En 1991, las investigaciones demostraron que el IGF-1 en la
pre-pubertad estimula directamente la liberación de GnRH por la EM in vitro
sugiriendo que el IGF-1 puede jugar un rol central en el inicio de la pubertad.
En las siguientes dos décadas, los investigadores utilizaron numerosas pruebas
fisiológicas, toxicológicas y moleculares para determinar la extensión en la
cual este péptido influye en el tiempo de la pubertad. Durante este tiempo, los
estudios demostraron mecanismos y rutas por los cuales el IGF-1 regula a la
GNRH y ayuda a manejar el proceso de la pubertad.
Con el conocimiento que la EM está fuera de
la BHE, que sintetiza concentraciones significativas de IGF-1R y que contiene
terminales nerviosos GnRH, se propuso la hipótesis que el IGF-1 puede ser una
señal metabólica periférica capaz de actuar centralmente para estimular la GnRH
en el tiempo de la pubertad. Esta hipótesis fue ensayada primero in vitro
con resultados que revelaron una acción
dosis-dependiente de IGF-1 para estimular la secreción de GnRH por EM removida
de ratas hembras durante la fase juvenil tardía del desarrollo. Posteriormente,
dado que los IGF-1R no se observaron directamente en los terminales nerviosos
GnRH en la EM porque las células gliales están asociados con los terminales
nerviosos GnRH, se propuso que la liberación de GnRH inducida por GIF-1 es
mediada por comunicaciones glía-glía y glía-neurona. Varias líneas de evidencia
apoyan que los IGF-1Rs son expresados en células gliales en la EM y a través de
las interacciones glía-glía, el IGF-1 estimula in vitro la liberación de
prostaglandina E2 (PGE2) derivada de las glías. Una vez
que la PGE2 es secretada, se une a sus receptores en la cercanía de
los terminales nerviosos GnRH y causa la liberación del péptido GnRH.
Los estudios in vivo sugirieron efectos
centrales del IGF-1 sobre la secreción de GnRH. En este contexto, la
administración central de IGF-1 induce la secreción de hormona luteinizante
(LH) en ratas hembras inmaduras, mientras un efecto similar del IGF-1 se
observa en ovejas machos después de la administración sistémica de IGF-1. Varios estudios
posteriores confirmaron este efecto del
IGF-1 en la pubertad. La nueva
información revela acciones e interacciones específicas del IGF-1 que ocurren
en el HMB, APO y área hipotalámica rostral (AHR), las principales regiones
cerebrales responsables del desarrollo puberal. Aunque hay diferencias en la
localización de las neuronas GnRH entre las especies, se acepta que los
mecanismos que gobiernan la liberación de GnRH en sus terminales nerviosos son
similares entre las especies.
En el HMB, además de la densa población de
fibras nerviosas GnRH, hay numerosos neuropéptidos presentes en nervios y
elementos gliales que son capaces de interactuar con los procesos nerviosos que
contienen GnRH para alterar la liberación de este péptido. Entre estos péptidos
están DYN, NKB, Kp e IGF-1. La DYN es un péptido opioide endógeno reconocido
por su capacidad para inhibir la secreción pre-puberal de GnRH/LH. Aunque la
DYN es producida en varias regiones del hipotálamo, las neuronas en el ARC son consideradas la mayor fuente de su
síntesis. Una subpoblación de estas neuronas productoras de DYN en el ARC
también co-expresan NKB y Kp. Contrario a la acción inhibidora de la DYN, la
NKB y las Kp tienen una acción
estimuladora sobre la liberación pre-puberal de GnRH/LH en varias
especies. El hecho que la mayoría de neuronas DYN expresen el receptor NKB (NK3R) sugiere que la NKB
contribuye a la regulación de la secreción pre-puberal de DYN.
Las Kp son péptidos productos del gen KiSS 1
y son considerados potentes estimuladores de la GnRH pre-puberal y esenciales
para el manejo del proceso de la pubertad. Un estudio usando monas prepuberales
revela que NKB y Kp toman rutas de señalización independientes para afectar la
liberación de GnRH. Los estudios en animales sugieren que las Kp no están
asociadas con la remoción del tono
inhibidor DYN sobre la secreción prepuberal de GnRH, indicando un rol más
temprano para la NKB en el proceso de la pubertad que el de las Kp. Los niveles
de secreción de Kp es un indicador más confiable de la pubertad que la
expresión del gen.
Un estudio reciente demuestra una acción
temprana del IGF-1 para regular a la NKB. Específicamente, el manejo central de
IGF-1 en el tercer ventrículo de ratas hembras juveniles por cuatro días causa
incremento de la expresión de NKB y disminución de la expresión de DYN en el
HMB. Sin embargo, la administración de IGF-1 no alteró la expresión de Kp en
esta región del cerebro. Esta carencia de un efecto del IGF-1 sobre la
expresión de la proteína Kp demuestra que la expresión del gen KiSS1 no es
alterada en el ARC. El sitio exacto de la interacción entre IGF-1 y NKB aún no
está determinada porque se desconoce si
las neuronas NKB expresan IGF-1R o si el IGF-1 se une a sus receptores en una
interneurona. Hasta el presente, la información fisiológica demuestra
claramente que el IGF-1 puede actuar como un regulador al alza de la síntesis y
liberación de NKB en el HMB durante la pre-pubertad, pero no de las Kp.
El IGF-1 es capaz de inducir la secreción de
NKB y la posterior supresión de DYN activada por NK3R. La activación de esta
ruta contribuye a la remoción del tono inhibidor DYN sobre la secreción
prepuberal de GnRH, una acción que permite que comience el incremento en GnRH
relacionado con la pubertad. La Kp no está involucrada en la acción de esta
ruta para suprimir DYN, aunque puede participar con NKB y DYN en el HMB en la
regulación de la secreción pulsátil de GnRH más tarde durante el desarrollo de
la pubertad y la adultez. La acción de la ruta IGF-1/NKB/DYN en el HMB y las
acciones de NKB e IGF-1 para estimular independientemente la liberación de GnRH
en los terminales nerviosos en la EM facilitan el aumento gradual de la secreción
de GnRH en el inicio de la pubertad.
A medida que los niveles de estrógenos (E2) comienzan a aumentar en la
transición entre desarrollo juvenil y
peri-pubertad, las regiones rostral/anterior del cerebro juegan un importante rol. Esta
región es el sitio con más neuronas que
producen GnRH. La Kp, además del HMB es producida por neuronas en el AHR,
específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV). La expresión
del gen KiSS1 y la del receptor GPR54 aumenta durante el desarrollo puberal y
cambia dependiendo del medio esteroideo. La estimulación del IGF-1
endógeno o la administración central del
péptido causan un incremento en la síntesis de Kp en la región AHR/AVPV y esta
acción estimuladora del IGF-1 es mediada por la ruta Akt/blanco mamífero de
rapamicina (mTOR) activada por un
IGF-1R.
Al progresar la pubertad a través del
período peri-puberal, las neuronas que sintetizan Kp en la AHR/AVPV responden
al efecto de retroalimentación positiva del aumento de los niveles de E2
en suero. Esta respuesta promueve un incremento en la síntesis y liberación de
GnRH, una acción que maneja el proceso de pubertad. El IGF-1 también es
sensible al efecto positivo de E2 con respecto a la estimulación de
la secreción de GnRH. La observación que el IGF-1 puede regular la secreción de
Kp por una acción en el AHR y por tanto afectar la síntesis y secreción de GnRH
es apoyada por información anatómica y fisiológica. Las neuronas Kp en esta
región del cerebro proyectan algunos de sus procesos nerviosos caudalmente al
HMB y también rostralmente a neuronas que sintetizan GnRH en otras áreas
de AHR y APO. La mayoría de estas
neuronas GnRH expresan receptores Kp. La evidencia indica que una vez que la Kp
es liberada por la AHR, actúa directamente sobre las neuronas GnRH para estimular la síntesis y liberación de
este péptido. Entonces, el hecho que el IGF-1 estimule la liberación de Kp en
el AHR es importante pues contribuye a incrementar la síntesis y secreción de
GnRH en la pubertad.
En conclusión, hay importantes acciones e
interacciones del IGF-1 que ocurren en HMB y APO/ARH, las principales regiones
cerebrales responsables del desarrollo puberal. La síntesis hepática de IGF-1
seguida por la elevación de sus niveles
en la circulación periférica, aumenta marcadamente en la pubertad. El péptido
ingresa al cerebro a nivel de la EM y actúa a través de IGF-1R para facilitar
la secreción de GnRH. La acción del IGF-1 para estimular la secreción
pre-puberal de GnRH es coordinada por una compleja serie de eventos mediados
por glías y neuronas. Por ejemplo, en el HMB, el IGF-1 se une a su receptor
localizado en células gliales que secretan PGE2. Una vez secretada
la PGE2 se une a sus receptores en las cercanías de los terminales
nerviosos GnRH en la EM y causa la liberación de GnRH. Con relación a las
interacciones neuronales, hay varios péptidos producidos por neuronas que
tienen efectos positivos o negativos sobre la liberación prepuberal de GnRH. El
IGF-1 actúa en el HMB para estimular la síntesis y secreción de NKB, la cual se
une a NK3R en las neuronas que producen DYN y causa la supresión de la
liberación de DYN. La supresión de DYN facilita, al menos en parte, el aumento
de la secreción de GnRH/LH en la pubertad. La NKB también tiene una acción directa
para estimular la liberación de GnRH pues los receptores NK3R están localizados
en fibras nerviosas GnRH en el HMB. Durante la transición del desarrollo
juvenil a la peri-pubertad, las neuronas en las regiones más rostrales del
cerebro comienzan a mostrar mayor sensibilidad a los niveles aumentados de E2.
La inducción de IGF-1R en esta región activa
la ruta mTOR mediada por Akt que resulta en un incremento en la síntesis y
liberación de Kp por estas neuronas en la región AVPV de la AHR. La Kp se une a
sus receptores en las neuronas productoras de GnRH en AHR, APO y otros núcleos
rostrales manejando el pico preovulatorio de liberación de GnRH/LH que resulta
en la primera ovulación.
Fuente: Dees WL et
al (2021). IGF-1 influences gonadotropin-releasing hormone regulation of
puberty. Neuroendocrinology 111: 1151-1163.
Casino & Hotel in Las Vegas - MapyRO
ResponderBorrarCasino & Hotel. 3131 South Las Vegas Blvd. South Las 여수 출장안마 Vegas, NV 창원 출장안마 89109. 의왕 출장샵 Directions · (702) 770-1000. Call Now · Full 경기도 출장샵 Services. Hours, Accepts Credit Cards, 익산 출장마사지