IGF-1 y GnRH en la pubertad

El inicio de la pubertad resulta de una serie de eventos mediados por neuronas y glias en el área preóptica (APO) y el hipotálamo que promueven el incremento en la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), el péptido responsable de la estimulación de la secreción de gonadotropinas por la hipófisis que manejan el proceso de maduración sexual de la pubertad.  Este incremento en la secreción de GnRH ha sido atribuido a la remoción  gradual de influencias inhibidoras de la prepubertad así como al incremento en la respuesta a influencias excitadoras. Con respecto a las influencias inhibidoras, el ácido gamma aminobutírico (GABA) y los péptidos opioides β-endorfina y dinorfina (DYN), son sintetizados en el hipotálamo medio basal (HMB) que incluye al núcleo arqueado (ARC). Cada uno de estos neuromoduladores es capaz de suprimir la secreción de GnRH y contribuir a la alteración del desarrollo de la pubertad durante la infancia. Con relación a las influencias excitadoras, noradrenalina, aminoácidos excitadores, leptina, factor de crecimiento transformante-α, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), kispeptinas (Kp) y neuroquinina B (NKB) emergen como importantes estimuladores de GnRH durante el desarrollo puberal. Entre estas sustancias estimuladoras, el IGF-1 juega un rol clave en los eventos relacionados con la pubertad.

   El IGF-1 es un polipéptido de 70 aminoácidos esencial para el crecimiento en los mamíferos.  Aunque este péptido es sintetizado en muchos tejidos incluyendo el cerebro, es predominantemente producido en el hígado. En la pubertad aumenta la amplitud y frecuencia de la secreción de hormona de  crecimiento (HC), lo cual induce al hígado a sintetizar y secretar IGF-1 en la circulación sanguínea. Una vez en la circulación, el IGF-1 se une a la proteína ligadora de IGF-3 dependiente de HC. Para cruzar la barrera hematoencefálica,  el péptido es liberado de la proteína ligadora vía proteasas y se une al receptor IGF tipo 1  (IGF-1R). Este receptor tirosina quinasa está localizado en muchos órganos incluyendo el cerebro. Aunque localizado a través del cerebro, la mayor concentración de estos receptores está en la eminencia media (EM) del hipotálamo.

   Los niveles de IGF-1 en suero incrementan marcadamente durante el desarrollo puberal en roedores, rumiantes y primates, incluyendo humanos. En 1991, las investigaciones demostraron que el IGF-1 en la pre-pubertad estimula directamente la liberación de GnRH por la EM in vitro sugiriendo que el IGF-1 puede jugar un rol central en el inicio de la pubertad. En las siguientes dos décadas, los investigadores utilizaron numerosas pruebas fisiológicas, toxicológicas y moleculares para determinar la extensión en la cual este péptido influye en el tiempo de la pubertad. Durante este tiempo, los estudios demostraron mecanismos y rutas por los cuales el IGF-1 regula a la GNRH y ayuda a manejar el proceso de la pubertad.

   Con el conocimiento que la EM está fuera de la BHE, que sintetiza concentraciones significativas de IGF-1R y que contiene terminales nerviosos GnRH, se propuso la hipótesis que el IGF-1 puede ser una señal metabólica periférica capaz de actuar centralmente para estimular la GnRH en el tiempo de la pubertad. Esta hipótesis fue ensayada primero in vitro con  resultados que revelaron una acción dosis-dependiente de IGF-1 para estimular la secreción de GnRH por EM removida de ratas hembras durante la fase juvenil tardía del desarrollo. Posteriormente, dado que los IGF-1R no se observaron directamente en los terminales nerviosos GnRH en la EM porque las células gliales están asociados con los terminales nerviosos GnRH, se propuso que la liberación de GnRH inducida por GIF-1 es mediada por comunicaciones glía-glía y glía-neurona. Varias líneas de evidencia apoyan que los IGF-1Rs son expresados en células gliales en la EM y a través de las interacciones glía-glía, el IGF-1 estimula in vitro la liberación de prostaglandina E₂ (PGE₂) derivada de las glías. Una vez que la PGE₂ es secretada, se une a sus receptores en la cercanía de los terminales nerviosos GnRH y causa la liberación del péptido GnRH.

   Los estudios in vivo sugirieron efectos centrales del IGF-1 sobre la secreción de GnRH. En este contexto, la administración central de IGF-1 induce la secreción de hormona luteinizante (LH) en ratas hembras inmaduras, mientras un efecto similar del IGF-1 se observa en ovejas machos después de la administración  sistémica de IGF-1. Varios estudios posteriores  confirmaron este efecto del IGF-1 en la pubertad.  La nueva información revela acciones e interacciones específicas del IGF-1 que ocurren en el HMB, APO y área hipotalámica rostral (AHR), las principales regiones cerebrales responsables del desarrollo puberal. Aunque hay diferencias en la localización de las neuronas GnRH entre las especies, se acepta que los mecanismos que gobiernan la liberación de GnRH en sus terminales nerviosos son similares entre las especies.

   En el HMB, además de la densa población de fibras nerviosas GnRH, hay numerosos neuropéptidos presentes en nervios y elementos gliales que son capaces de interactuar con los procesos nerviosos que contienen GnRH para alterar la liberación de este péptido. Entre estos péptidos están DYN, NKB, Kp e IGF-1. La DYN es un péptido opioide endógeno reconocido por su capacidad para inhibir la secreción pre-puberal de GnRH/LH. Aunque la DYN es producida en varias regiones del hipotálamo, las neuronas en el ARC  son consideradas la mayor fuente de su síntesis. Una subpoblación de estas neuronas productoras de DYN en el ARC también co-expresan NKB y Kp. Contrario a la acción inhibidora de la DYN, la NKB y las Kp tienen una acción  estimuladora sobre la liberación pre-puberal de GnRH/LH en varias especies. El hecho que la mayoría de neuronas DYN expresen el  receptor NKB (NK3R) sugiere que la NKB contribuye a la regulación de la secreción pre-puberal de DYN.

   Las Kp son péptidos productos del gen KiSS 1 y son considerados potentes estimuladores de la GnRH pre-puberal y esenciales para el manejo del proceso de la pubertad. Un estudio usando monas prepuberales revela que NKB y Kp toman rutas de señalización independientes para afectar la liberación de GnRH. Los estudios en animales sugieren que las Kp no están asociadas con la remoción  del tono inhibidor DYN sobre la secreción prepuberal de GnRH, indicando un rol más temprano para la NKB en el proceso de la pubertad que el de las Kp. Los niveles de secreción de Kp es un indicador más confiable de la pubertad que la expresión del gen.

   Un estudio reciente demuestra una acción temprana del IGF-1 para regular a la NKB. Específicamente, el manejo central de IGF-1 en el tercer ventrículo de ratas hembras juveniles por cuatro días causa incremento de la expresión de NKB y disminución de la expresión de DYN en el HMB. Sin embargo, la administración de IGF-1 no alteró la expresión de Kp en esta región del cerebro. Esta carencia de un efecto del IGF-1 sobre la expresión de la proteína Kp demuestra que la expresión del gen KiSS1 no es alterada en el ARC. El sitio exacto de la interacción entre IGF-1 y NKB aún no está  determinada porque se desconoce si las neuronas NKB expresan IGF-1R o si el IGF-1 se une a sus receptores en una interneurona. Hasta el presente, la información fisiológica demuestra claramente que el IGF-1 puede actuar como un regulador al alza de la síntesis y liberación de NKB en el HMB durante la pre-pubertad, pero no de las Kp.

   El IGF-1 es capaz de inducir la secreción de NKB y la posterior supresión de DYN activada por NK3R. La activación de esta ruta contribuye a la remoción del tono inhibidor DYN sobre la secreción prepuberal de GnRH, una acción que permite que comience el incremento en GnRH relacionado con la pubertad. La Kp no está involucrada en la acción de esta ruta para suprimir DYN, aunque puede participar con NKB y DYN en el HMB en la regulación de la secreción pulsátil de GnRH más tarde durante el desarrollo de la pubertad y la adultez. La acción de la ruta IGF-1/NKB/DYN en el HMB y las acciones de NKB e IGF-1 para estimular independientemente la liberación de GnRH en los terminales nerviosos en la EM facilitan el aumento gradual de la secreción de GnRH en el inicio de la pubertad.

   A medida que los niveles de estrógenos  (E₂) comienzan a aumentar en la transición  entre desarrollo juvenil y peri-pubertad, las regiones rostral/anterior  del cerebro juegan un importante rol. Esta región  es el sitio con más neuronas que producen GnRH. La Kp, además del HMB es producida por neuronas en el AHR, específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV). La expresión del gen KiSS1 y la del receptor GPR54 aumenta durante el desarrollo puberal y cambia dependiendo del medio esteroideo. La estimulación del IGF-1 endógeno  o la administración central del péptido causan un incremento en la síntesis de Kp en la región AHR/AVPV y esta acción estimuladora del IGF-1 es mediada por la ruta Akt/blanco mamífero de rapamicina (mTOR) activada por un  IGF-1R.

   Al progresar la pubertad a través del período peri-puberal, las neuronas que sintetizan Kp en la AHR/AVPV responden al efecto de retroalimentación positiva del aumento de los niveles de E₂ en suero. Esta respuesta promueve un incremento en la síntesis y liberación de GnRH, una acción que maneja el proceso de pubertad. El IGF-1 también es sensible al efecto positivo de E₂ con respecto a la estimulación de la secreción de GnRH. La observación que el IGF-1 puede regular la secreción de Kp por una acción en el AHR y por tanto afectar la síntesis y secreción de GnRH es apoyada por información anatómica y fisiológica. Las neuronas Kp en esta región del cerebro proyectan algunos de sus procesos nerviosos caudalmente al HMB y también rostralmente a neuronas que sintetizan GnRH en otras áreas de  AHR y APO. La mayoría de estas neuronas GnRH expresan receptores Kp. La evidencia indica que una vez que la Kp es liberada por la AHR, actúa directamente sobre las neuronas GnRH  para estimular la síntesis y liberación de este péptido. Entonces, el hecho que el IGF-1 estimule la liberación de Kp en el AHR es importante pues contribuye a incrementar la síntesis y secreción de GnRH en la pubertad.

   En conclusión, hay importantes acciones e interacciones del IGF-1 que ocurren en HMB y APO/ARH, las principales regiones cerebrales responsables del desarrollo puberal. La síntesis hepática de IGF-1 seguida por la elevación  de sus niveles en la circulación periférica, aumenta marcadamente en la pubertad. El péptido ingresa al cerebro a nivel de la EM y actúa a través de IGF-1R para facilitar la secreción de GnRH. La acción del IGF-1 para estimular la secreción pre-puberal de GnRH es coordinada por una compleja serie de eventos mediados por glías y neuronas. Por ejemplo, en el HMB, el IGF-1 se une a su receptor localizado en células gliales que secretan PGE₂. Una vez secretada la PGE₂ se une a sus receptores en las cercanías de los terminales nerviosos GnRH en la EM y causa la liberación de GnRH. Con relación a las interacciones neuronales, hay varios péptidos producidos por neuronas que tienen efectos positivos o negativos sobre la liberación prepuberal de GnRH. El IGF-1 actúa en el HMB para estimular la síntesis y secreción de NKB, la cual se une a NK3R en las neuronas que producen DYN y causa la supresión de la liberación de DYN. La supresión de DYN facilita, al menos en parte, el aumento de la secreción de GnRH/LH en la pubertad. La NKB también tiene una acción directa para estimular la liberación de GnRH pues los receptores NK3R están localizados en fibras nerviosas GnRH en el HMB. Durante la transición del desarrollo juvenil a la peri-pubertad, las neuronas en las regiones más rostrales del cerebro comienzan a mostrar mayor sensibilidad a los niveles aumentados de E₂. La inducción de IGF-1R en esta región  activa la ruta mTOR mediada por Akt que resulta en un incremento en la síntesis y liberación de Kp por estas neuronas en la región AVPV de la AHR. La Kp se une a sus receptores en las neuronas productoras de GnRH en AHR, APO y otros núcleos rostrales manejando el pico preovulatorio de liberación de GnRH/LH que resulta en la primera ovulación.

Fuente: Dees WL et al (2021). IGF-1 influences gonadotropin-releasing hormone regulation of puberty. Neuroendocrinology 111: 1151-1163.