Insulina y regulación de la ingesta de alimentos

La regulación de la ingesta de alimentos depende de muchos factores, incluyendo ambiente, depósitos de energía, hormonas periféricas y su retroalimentación a los circuitos cerebrales homeostáticos y hedónicos. La disrupción del balance entre ingesta de alimentos y gasto de energía provoca patologías relacionadas con el peso corporal y el metabolismo, incluyendo obesidad y diabetes tipo 2 (DT2).

   La insulina, una hormona pancreática liberada en respuesta a la elevada glucosa sanguínea, fue descubierta por Banting y Best en extractos pancreáticos de perros en 1921. La insulina es conocida primariamente como un regulador periférico de los niveles de glucosa sanguínea y es usada como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Con el incremento en los niveles de glucosa sanguínea (por ejemplo, cuando se consume una comida), se estimula la liberación de insulina, la cual circula en la sangre y se une a receptores (IR) en la membrana de las células de tejidos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. La unión de la insulina con sus receptores resulta en la fosforilación de proteínas sustratos del receptor de insulina 1 y 2 (IRS1, IRS2) que activan la ruta fosfoinositido 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/Akt). La activación de PI3K  desencadena procesos intracelulares que promueven la absorción de glucosa en las células blanco.

   La secreción basal de insulina, la cual ocurre en condiciones de ayuno, significa que una pequeña, pero estable, concentración de insulina es continuamente secretada. La liberación estimulada y basal de insulina ocurre en proporción a la grasa corporal y los individuos que tienen grandes depósitos de grasa liberan más insulina. La insulina es transportada en el cerebro, donde puede proporcionar retroalimentación sobre los depósitos de energía periféricos y actúa como una señal de adiposidad. Los cambios en los niveles periféricos de insulina pueden ser interpretados por el cerebro como un reflejo del nivel actual de adiposidad. Al recibir esta información, los centros neuronales pueden ajustar la ingesta de alimentos para regular el balance energético.

   Tradicionalmente se asumía que la influencia de la insulina estaba restringida a la periferia hasta que fue observada en el líquido  cerebroespinal (LCE) de perros y más tarde en el LCE de múltiples especies, incluyendo ratas y humanos. Inicialmente, el origen de la insulina en el SNC era indeterminado. Mientras un pequeño número de estudios sugieren que la insulina es producida por neuronas y actúa localmente, actualmente es ampliamente aceptado que la mayor parte de la insulina del cerebro deriva del páncreas. La insulina periférica es transportada activamente al cerebro, donde actúa sobre IR para regular numerosas funciones, incluyendo la conducta de alimentación, la homeostasis de la glucosa, la memoria y la cognición.

   Los mecanismos que subyacen la capacidad de la insulina para pasar de la periferia al SNC han sido muy debatidos. Al principio,  se propuso que la insulina podía entrar en LCE y el cerebro vía plexo coroideo. La alta densidad de sitios de unión a insulina en el plexo coroideo proporcionó a poyo a esta teoría. Sin embargo, con el uso de modelos farmacológicos de transporte de insulina se demostró que la mayor parte de la insulina del cerebro proviene de la insulina periférica que cruza la barrera hematoencefálica (BHE) vía IR de las células endoteliales capilares. La tasa de transporte de insulina es regulada por varios factores incluyendo dieta, obesidad y diabetes mellitus. Estos factores modifican la sensibilidad a la insulina periféricamente y centralmente.

   Una vez que la insulina ha cruzado la BHE, actúa sobre IR que se encuentran en neuronas, células gliales y pericitos en el cerebro. La acción de la insulina en el cerebro y la periferia activa rutas similares para regular funciones metabólicas. En la periferia, la insulina es requerida para la captación de glucosa en las células, pero el cerebro es capaz de usar mecanismos independientes de insulina para obtener glucosa. Esto sugiere que la señal insulina en el cerebro puede tener funciones adicionales para mantener las demandas de energía. Varios estudios reportan una alta densidad de IR en las áreas olfatoria y límbica. Adicionalmente, el IR se localiza en  significativa expresión en cerebelo, hipotálamo, cerebro medio, cuerpo estriado, hipocampo y amígdala en roedores y humanos.   Los efectos de la insulina sobre las funciones cognitivas y la memoria son atribuidas predominantemente a la corteza cerebral y el hipocampo, mientras la conducta alimenticia y el metabolismo parecen ser mediados principalmente por hipotálamo, cerebro anterior y amígdala.

   La primera observación que la insulina en el SNC regula la ingesta de alimentos y el balance energético  se hizo en la década de los años 70. El efecto de la administración central de insulina sobre el peso corporal es contrario a la administración periférica de insulina, la cual tiene efectos anabólicos. Los efectos anoréxicos centrales de la insulina han sido replicados en ratas y ratones. La administración aguda de insulina en el cerebro disminuye la ingesta de alimentos de manera dosis-dependiente y reduce el peso corporal por un período de 24-48 horas después de la infusión, mientras la administración crónica de insulina cerebral reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal por un período más largo de tiempo. Los datos en humanos tienen hallazgos comparables a los de animales. La administración intranasal de insulina puede reducir la ingesta de alimentos, incrementar la sensibilidad periférica a la insulina, suprimir la lipólisis sistémica y reducir el peso corporal cuando es administrada por tiempo prolongado. Los efectos de la insulina sobre la preferencia y palatabilidad de alimentos parece ser modulada por una interacción con regiones del sistema dopamina mesolímbico, incluyendo el núcleo accumbens y el área tegmental ventral (ATV). Los IR son expresados significativamente en estas regiones. La infusión de insulina en el ATV puede inhibir la liberación de dopamina en el ATV y el núcleo accumbens, lo cual reduce el consumo de alimentos grasos dulces en animales saciados. Los individuos con  resistencia a la insulina tienen una alta preferencia por alimentos apetitosos como resultado de la reducción en la capacidad de la insulina para inhibir la preferencia de alimentos apetitosos.

   Los IR están presentes en el hipotálamo, con alta densidad en el núcleo arqueado (ARC) y el hipotálamo ventromedial (HVM), y en menor extensión en hipotálamo lateral y dorsomedial. El ARC en particular juega un rol bien establecido en el mantenimiento del balance energético. Anatómicamente, el ARC es una pequeña región en el hipotálamo mediobasal en cercanía de los capilares fenestrados de la eminencia media (EM), un órgano circunventricular que carece de BHE. La infusión de insulina directamente en el ARC disminuye la ingesta de alimentos. Los efectos anorexigénicos de la insulina son mediados, al menos en parte,  por la señal PI3K porque la insulina incrementa la expresión de la ruta de señalización PI3K en el ARC. El ARC contiene poblaciones neuronales heterogéneas que envían señales orexigénicas y anorexigénicas. Los circuitos que se proyectan a partir del ARC regulan la homeostasis de energía y el peso corporal. Las células localizadas más lateralmente en el ARC expresan hormona estimulante de melanocitos-alfa (α-MSH), derivada de la proopiomelanocortina (POMC) y transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART). Cuando la α-MSH es liberada actúa vía receptores melanocortina (MC3R y MC4R) para inhibir la ingesta de alimentos y promover el gasto de energía. Las neuronas localizadas medialmente en el ARC expresan péptido relacionado con agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY) y co-liberan GABA. La activación de estas neuronas aumenta la ingesta de alimentos mientras disminuyen el gasto de energía. Las subpoblaciones de neuronas  AgRP/NPY y POMC/CART son sensibles a señales de adiposidad periféricas, incluyendo insulina y leptina. Las neuronas en el ARC también son reguladas por la señal ghrelina que desencadena una respuesta anabólica. La insulina puede regular a la baja la expresión de AgRP y NPY, lo cual reduce los impulsos inhibidores sobre las neuronas POMC. La regulación al alza de la señal POMC aumenta la liberación del péptido anorexigénico α-MSH a través del sistema melanocortina. Esto demuestra que la administración de insulina en el ARC puede disminuir la ingesta de alimentos de dos maneras: reduciendo la activación  de las neuronas anabólicas AgRP/NPY y aumentando la actividad de la ruta catabólica α-MSH.

   Las neuronas del ARC  se proyectan a numerosas regiones cerebrales incluyendo el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) y el hipotálamo ventromedial (HVM). La administración intracerebroventricular (ICV) de insulina resulta en una regulación al alza de c-Fos (un marcador de actividad neuronal) en el NPV, mientras la inyección de insulina directamente en el NPV disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Alguna evidencia sugiere que la insulina ejerce efectos hipofágicos a través de una interacción indirecta entre el ARC y Y1 (uno de los cinco receptores Y que median las acciones del NPY) y receptores MC4 localizados en neuronas del NPV. La acción de la insulina en el HVM también puede jugar un rol en la conducta alimenticia porque la ingesta de alimentos y el peso corporal son reducidos después de una semana de infusión de insulina en HVM.

   Hay otras regiones cerebrales, como el cerebro anterior, que pueden trabajar conjuntamente con, o independientemente del,  hipotálamo para regular la ingesta de alimentos. Por ejemplo, con la ingesta de una comida, neuronas del núcleo del tracto solitario (NTS) y el núcleo motor dorsal del vago (MDV) reciben señales de saciedad postprandial como colecistoquinina y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), las cuales son liberadas por el tracto gastrointestinal. Las aferentes del nervio vago transmiten información relacionada con el estatus de nutrientes al tallo cerebral, desde donde son enviadas a otras regiones para regular la alimentación. Esta modulación vía tallo cerebral puede, a su vez, ser influenciada por la actividad en el hipotálamo. Se ha sugerido que las proyecciones del NTS  al hipotálamo provocan la integración de señales de saciedad y adiposidad que recibe el ARC, propiamente insulina y leptina, para regular la ingesta de alimentos. En el tallo cerebral, los IR están presentes en neuronas de varios sitios como NTS y MDV. Estos sitios exhiben sustratos de señales intracelulares, incluyendo IRS1 y PI3K, y la inyección de insulina directamente en el NTS puede regular a la baja la actividad de las neuronas del tallo cerebral y por consiguiente disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal.

   Por décadas, el hipotálamo y el tallo cerebral han sido considerados como las regiones primarias responsables de la regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la alimentación y la homeostasis energética también son afectadas por otras regiones del cerebro como resultado de factores hedónicos y homeostáticos. Una de las regiones cerebrales que puede jugar un rol en la regulación de la ingesta de alimentos mediada por insulina es la amígdala. Típicamente, la amígdala está asociada con las conductas de temor y ansiedad, pero también juega un rol importante en la regulación del balance energético. La amígdala forma parte de un circuito de alimentación que integra estímulos sensoriales y hormonales con señales neuronales del hipotálamo y áreas corticales. La amígdala contiene una densa expresión de IR, incluyendo neuronas NPY. Existen varios subnúcleos en la amígdala, incluyendo la amígdala medial, la amígdala basolateral (ABL) y la amígdala central (ACe). La ABL y la ACe tienen roles bien definidos en la conducta alimenticia. Más específicamente, la ABL puede incrementar la ingesta de alimentos en condiciones de saciedad. La ACe contiene una red interconectada de neuronas predominantemente inhibidoras que pueden mediar positivamente o negativamente la ingesta de alimentos. La ACe puede enviar -y recibir- señales de importantes centros como ARC, NPV y cerebro anterior para regular la homeostasis energética. La ACe expresan una alta densidad de IR, es altamente sensible a los efectos de la señal cerebral de insulina y está involucrada en la saciedad y la supresión del apetito. La infusión de insulina en la ACe reduce la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía en ratas, un efecto mediado, al menos en parte, a través de la ruta PI3K. Por otra parte, la amígdala contiene neuronas que producen hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual inicia la respuesta neuroendocrina al estrés y puede modular la homeostasis energética.

    En conclusión, la señal insulina en el SNC actúa para regular la ingesta de alimentos. La insulina tiene acciones catabólicas en el cerebro y la administración central de insulina puede disminuir la ingesta de alimentos y si es administrada por mucho tiempo, reduce el peso corporal. Tradicionalmente, se asume que la insulina regula la homeostasis energética modulando la expresión de neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos en el ARC. Sin embargo, los IR en las neuronas AgRP y POMC no son necesarios para la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Las acciones de la insulina en la conducta alimenticia pueden ser reguladas predominantemente en regiones no hipotalámicas. La ACe tiene densa expresión de IR y juega roles importantes en la modulación de la ingesta de alimentos y el balance energético. Por tanto, la ACe puede ser parte de un complejo neurocircuito que incluye regiones hipotalámicas y del tallo cerebral para coordinar la homeostasis energética. La señal insulina en el SNC es crítica para el mantenimiento del balance energético y la desregulación de la señal insulina en el circuito de alimentación hipotálamo-amígdala  puede provocar obesidad y desórdenes metabólicos.

Fuente: Mitchell CS, Begg DP (2021). The regulation of food intake by insulin in the central nervous system. Journal of Neuroendocrinology 33:e12952.