Rol de las adipoquinas en la implantación del embrión

Actualmente, se han logrado muchos avances en el campo de la tecnología reproductiva asistida (ART) y esta técnica podría ayudar a muchas parejas infértiles a tener sus niños. Sin embargo, el principal problema con esta tecnología es la baja tasa de implantación después de la transferencia del embrión. Las estadísticas demuestran que más del 50% de los embriones podría no ser implantados después de la transferencia en el útero y en algunas pacientes la falla en la implantación puede verse después de varias transferencias de embriones de buena calidad, lo cual es descrito como insuficiencia de implantación repetida.

   La implantación del embrión  es una de las etapas más importantes en el inicio del embarazo, a través de la cual el blastocisto invade el epitelio del endometrio. Para que ocurra la implantación, el embrión y el endometrio deben encontrarse en el tiempo y lugar precisos, lo cual es conocido como la “ventana de implantación”.  Durante esta ventana el endometrio está completamente listo para recibir al blastocisto.  En un ciclo menstrual normal, este período va del día 16 al día 24; esto podría ser aproximadamente 5-10 después del pico de hormona luteinizante (LH). La implantación del embrión comprende tres etapas, en el primer estadio, el blastocisto se adhiere al sitio de implantación en el útero (oposición), luego el trofoblasto se adhiere al epitelio del endometrio (adhesión) y, finalmente, en el último estadio, las células invaden el estroma del endometrio (invasión). Todas estas etapas deben ser reguladas con precisión para que hacer posible la implantación del embrión.

   Varios factores están involucrados en el proceso de implantación como citoquinas (por ejemplo IL1, IL6 y factor inhibidor de leucemia), prostaglandinas (por ejemplo PGE2), factores de crecimiento (por ejemplo factor de crecimiento epidermal (EGF), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y factor unido a heparina (EGF)), enzimas degradantes de la matriz (por ejemplo metaloproteinas de la matriz (MMP), Inhibidores de enzimas degradadoras de la matriz (por ejemplo inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP) y moléculas que tienen un rol en la adhesión celular (por ejemplo integrinas, selectinas y caderinas).

   El tejido adiposo actúa como un órgano endocrino y secreta factores similares a hormonas llamadas adipoquinas. Las adipoquinas son una clase de citoquinas que contribuyen al metabolismo energético, la inflamación, la inmunidad, la angiogénesis, la madurez reproductiva y la fertilidad. Con relación al último efecto está bien documentado que la obesidad o el exceso de grasa pueden influir negativamente en la fertilidad femenina y la función del ovario como se observa en mujeres obesas con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). El rol de las adipoquinas también ha sido demostrado en la implantación del embrión. Muchos estudios han demostrado la presencia de adipoquinas y sus receptores en el sistema reproductivo de la mujer, enfatizando su rol en la fertilidad femenina. Las adipoquinas también están presentes en el útero y la placenta donde pueden influir en la implantación del embrión y el embarazo, así como también en la transmisión materno-fetal de metabolitos.

   Varios estudios han demostrado que las etapas de la implantación del embrión son reguladas por esteroides, incluyendo progesterona, estradiol y andrógenos. Por otra parte, el rol de las adipoquinas en la regulación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), gonadotropinas y esteroides sugiere su involucramiento en la implantación del embrión. Sin embargo, no hay consenso con relación a los efectos de las adipoquinas sobre las hormonas debido a diversas razones como diferencias de especies, la dosis de adipoquinas, el tamaño y el estadio de los folículos ováricos y la fase del ciclo menstrual. Las adipoquinas pueden estar bajo la regulación hormonas. Por ejemplo, los efectos estimuladores de estrógenos testosterona, LH y hormona estimulante del folículo (FSH) sobre la expresión de resistina han sido demostrados en folículos ováricos. Más aún, ha sido reportado que el estradiol podría inducir la expresión de adiponectina. Sin embargo, también han sido reportados los efectos inhibidores de los esteroides sobre las adipoquinas en folículos ováricos.

   Está bien documentado que la alteración de los niveles de adipoquinas puede resultar en diferentes anormalidades reproductivas femeninas. Por ejemplo, disminución e incremento anormal de los niveles de adipoquinas han sido reportados en diabetes gestacional, PCOS, preeclampia, endometriosis y crecimiento intrauterino retardado. Sin embargo, algunos estudios no encontraron una asociación entre niveles de adipoquinas y desórdenes ginecológicos. Adicionalmente, está demostrado que los niveles aumentados de adipoquinas  pueden alterar su función y causar resistencia a adipoquina. Las adipoquinas pueden relacionar el metabolismo energético y la  reproducción. La implantación del embrión y el embarazo son relevantes en el balance de energía y, por tanto, las anormalidades metabólicas pueden causar falla en la implantación del embrión.

   La leptina es un polipéptido de 16 KDa codificado por el gen OB y producido principalmente por el tejido adiposo blanco. El receptor de leptina (OBR) transmite señales principalmente  a través de la ruta Janus quinasa (JaK)/transductor de señal y activador de  transcripción (STAT). El principal rol de la leptina  en el cuerpo es la regulación del balance energético afectando el metabolismo celular y el apetito. La leptina también puede actuar como una citoquina pro-inflamatoria debido a su similitud estructural con la IL6. En este contexto, la leptina incrementa la expresión de citoquinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral α (TNFα) e IL6. La leptina también está asociada con el sistema inmune adaptativo y puede aumentar la proliferación y supervivencia de células T. Los estudios han documentado que la leptina está involucrada en el sistema reproductivo. Por ejemplo, esta adipoquina es esencial para el inicio de la pubertad y también pude afectar el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

   En el sistema reproductivo de la mujer, el OBR está presente en la superficie de las células granulosas y tecales y estimula la producción de esteroides en estas células del ovario. La expresión de OBR se observa en células endometriales y está reportado que la disminución de la expresión de este receptor está asociada con subfertilidad. La leptina es producida localmente por endometrio y blastocisto y los hallazgos de varios estudios sugieren potenciales roles de la leptina en el embarazo. La expresión de OBR en el endometrio aumenta significativamente durante la fase luteal del ciclo menstrual, fase de receptividad. Los estudios también demuestran que la leptina está involucrada en la proliferación y apoptosis de células epiteliales uterinas, la receptividad uterina, el sistema inmune uterino y la decidualización, las cuales son necesarias para la implantación del embrión. Por otra parte, la expresión de leptina solo puede ser detectada en el blastocisto durante el período de pre-implantación.

   Con relación a los mecanismos que subyacen a la acción de la leptina en la implantación, está documentado que en ratones  la leptina puede incrementar significativamente la tasa de adhesión de blastocisto a través de la inducción de la expresión de moléculas de adhesión como integrina beta 3 en células epiteliales del endometrio. La leptina también tiene una asociación con el sistema inmune endometrial y puede inducir la expresión de varias citoquinas inflamatorias relacionadas con la implantación en el endometrio. En este contexto, está reportado que el tratamiento con  leptina  puede incrementar la expresión de IL6, IL8, GROα, proteína quimioatrayente de monocitos 1 y proteína inflamatoria de macrófagos 3α (MIP3α) en células epiteliales y del estroma en el endometrio. La leptina también está involucrada en la decidualización, una etapa necesaria para el inicio del embarazo. Sin embargo, el efecto de la leptina sobre la decidualización es inhibidor y, por tanto, los niveles extra de leptina que se observan en las pacientes con endometriosis pueden estar involucradas en fallas en la implantación del embrión.  

   La adiponectina es producida por tejido adiposo,  hígado, hueso y placenta. La adiponectina actúa a través de dos receptores, AdipoR1 y AdipoR2. El receptor AdipoR1 transduce la señal adiponectina a través de la quinasa activada por AMP (AMPK), mientras el receptor AdipoR2 activa al receptor activado por proliferador de peroxisoma alfa (PPARα). La adiponectina juega un rol importante en la regulación del metabolismo energético  incrementando la sensibilidad a la insulina, la captación  de glucosa y la oxidación de ácidos grasos; también atenúa la gluconeogénesis. La adiponectina está involucrada en el sistema inmune y tiene propiedades anti-inflamatorias atenuando la ruta de señalización del factor nuclear kappa B (NFκB) y la posterior producción de IL6 y TNFα en macrófagos. En el sistema reproductivo, la adiponectina atenúa la  secreción de LH por la hipófisis y regula la expresión del receptor de GnRH. Los niveles de adiponectina en suero se correlacionan directamente con el número de oocitos en mujeres sometidas a fertilización in vitro.

   Los receptores AdipoR1 y AdipoR2 son expresados en células epiteliales y del estroma en el endometrio y su expresión aumenta marcadamente durante la fase luteal media, el tiempo de implantación del embrión. La baja expresión de receptores de adiponectina en el endometrio ha sido reportada en mujeres con fallas recurrentes en la implantación. La producción de esteroides es importante para una apropiada implantación del embrión  y la adiponectina aumenta la expresión de enzimas esteroidogénicas  como 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) y proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda. Más aún, la adiponectina induce la proliferación y atenúa la apoptosis de células epiteliales luminales uterinas y, por consiguiente, incrementa la receptividad uterina. Estos efectos de la adiponectina son mediados por la estimulación de las rutas fosfatidilinositol 3 quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT) y MAPK. La adiponectina también induce la receptividad del endometrio reduciendo la secreción de IL6 por las células epiteliales endometriales. La adiponectina puede disminuir los niveles de óxido nítrico (NO) en el endometrio. Dado que en los estadios pre y peri-implantación la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) aumenta en el endometrio, se puede postular que la adiponectina juega un rol  regulador en los procesos relacionados con NO durante la implantación. La expresión de receptores de adiponectina aumenta durante la decidualizacion, sugiriendo un potencial rol de esta adipoquina en la decidualización. En suma, la adiponectina está involucrada en la implantación del embrión afectando la esteroidogénesis, la proliferación de células epiteliales uterinas, regulando la inflamación endometrial, la síntesis de NO, la receptividad endometrial y la decidualización.

   La apelina es codificada por el gen APLN como una preproproteína y por modificaciones posttraslacionales genera varias formas activas de apelina, incluyendo apelina 36, apelina 17  y apelina 13, con la apelina 13 con la mayor actividad biológica. La apelina actúa a través de un receptor acoplado a proteína G llamado APJ y está involucrada en muchas funciones biológicas, incluyendo angiogénesis, regulación de la presión sanguínea, la contracción cardiaca, ingesta de agua y procesos anti-inflamatorios. La apelina también tiene roles directos e indirectos en el sistema reproductivo. En este sentido, está demostrado que la apelina 13 atenúa la secreción  de LH, FSH y prolactina por la hipófisis. La apelina y su receptor son expresados en oocitos y folículos y su expresión tiene una correlación positiva con el crecimiento de folículos ováricos. Estos hallazgos apoyan el importante rol de la apelina en la  fertilidad femenina.

   La apelina puede estar involucrada en el proceso de implantación del embrión aumentado la secreción basal de esteroides en células ováricas e inhibiendo la secreción de esteroides inducida por FSH. Más aún, la apelina estimula la secreción de progesterona en la fase luteal media y también estimula la actividad hidroxiesteroide deshidrogenasa. La apelina también es expresada por el tejido endometrial y su expresión es más pronunciada durante la fase secretora del ciclo menstrual, confirmando el posible rol de la apelina en la receptividad uterina  y la implantación del embrión. Al respecto, se ha visto que la apelina induce algunas de las rutas de señalización relacionadas con la implantación, especialmente la ruta MAPK. Un estudio reciente demuestra que la apelina aumenta la proliferación de células del  trofoblasto a través de la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK1/2), Stat3 y AMPKα. Adicionalmente, la apelina tiene propiedades antioxidantes y podría incrementar la actividad catalasa y atenuar la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Dado que el estrés oxidativo podría tener efectos perjudiciales sobre la implantación del embrión, las defensas antioxidantes inducidas por la apelina apoyan una implantación exitosa.

   La quemerina es altamente expresada en tejido adiposo blanco, hígado y pulmón. Esta adipoquina está involucrada en la diferenciación de células adiposas, la quimiotaxis de células inmunes, la angiogénesis y la producción de citoquinas como IL6. El receptor similar a quimioquina 1 (CMKLR1) es abundantemente expresado en células inmunes. La quemerina ejerce un efecto inhibidor sobre el desarrollo folicular ovárico y puede inducir la detención del crecimiento del folículo y apoptosis de células granulosas. Adicionalmente, los estudios demuestran que la quemerina atenúa la esteroidogénesis folicular inducida por FSH y aumenta la posibilidad de desarrollo de PCOS.

   El endometrio, la placenta y el trofoblasto expresan miembros del sistema quemerina, lo cual puede reflejar el rol de esta adipoquina en las interacciones madre-embrión. Más aún, la quemerina puede prevenir el aborto del embrión regulando la fosforilación de ERK1/2, una importante ruta de señalización en la implantación del embrión. La quemerina puede aumentar la actividad MAPKα, involucrada en la receptividad uterina y la implantación. Esta adipoquina juega un rol clave en la acumulación de células naturales killer (NK) en el sitio de la implantación. Las células NK inducen la invasión del trofoblasto produciendo diferentes citoquinas como IL18 y proteína inducible por IFN-γ 10. La quemerina también interviene en la remodelación vascular y la angiogénesis en el embarazo temprano. La quemerina está involucrada en la regulación de procesos inflamatorios y es capaz de incrementar la acumulación de células dendríticas (DC) en el sitio de inflamación.

   La visfatina o nicotinamida fosoribosiltransferasa (NAMPT) funcionalmente actúa como una enzima que restringe la conversión de nicotinamida en nicotinamida mononucleotido (NMN), la cual posteriormente activa la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y, por tanto, juega un rol regulador en el metabolismo energético. La visfatina también está involucrada en respuestas inflamatorias (secreción de IL1β, IL6 y TNFα), prevención de la apoptosis de neutrófilos y maduración de células B. Estudios recientes demuestran que la visfatina puede unirse y activar al receptor similar a Toll 4 y también puede unirse al receptor de insulina y causar resistencia a la insulina.

   La visfatina es expresada en miometrio, perimetrio y especialmente endometrio, demostrando el potencial rol de esta adipoquina en funciones del útero. La expresión de esta adipoquina está bajo control de esteroides como estrógenos  que incrementan los niveles de visfatina y progesterona que tiene un efecto inhibidor sobre su expresión. Estudios con ratones reportan que la visfatina puede estar involucrada en la implantación del embrión a través del incremento en la expresión del antígeno nuclear de células proliferantes y el mantenimiento del balance entre elementos pro-apoptosis y anti-apoptosis en el útero. Otro estudio demuestra que la visfatina modula respuestas inflamatorias regulando la  expresión de eosinófilos, mieloperoxidasa y citoquinas inflamatorias y, por tanto, juega un rol vital en las respuestas inmunes uterinas. En línea con este estudio, la visfatina está involucrada en la regulación de respuestas inflamatorias placentarias y angiogénesis.

   La vitamina A es indispensable para la función del sistema inmune, el mantenimiento y diferenciación del tejido epitelial. Adicionalmente, juega un rol en el sistema reproductivo femenino incluyendo el desarrollo de folículos ováricos y la receptividad endometrial. La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4), un componente de las adipoquinas, actúa como transportador específico de vitamina A del hígado a los tejidos periféricos y está involucrada en la regulación de la  diferenciación e invasión celular. Hay diferentes tipos de RBP (1 a  4) que tienen diversas funciones en los tejidos; la RBP4 es la más abundante en suero. Además del hígado, esta proteína es producida por el endometrio. Está demostrado que la concentración plasmática de RBP4 es regulada por la progesterona y alcanza el nivel máximo en la mitad de la fase tardía del ciclo menstrual para proporcionar vitamina A al útero. Los estudios indican que la expresión de RBP4 aumenta del día 7 al día 13 de un ciclo menstrual, dos importantes puntos para la pre-implantación. Los estudios en células del estroma endometrial humano demuestran que la RBP4 está involucrada en la decidualización a través de la inducción de la expresión de HSD17B. La RBP4 también induce la secreción de VEGF, un factor esencial para la angiogénesis y la implantación del embrión. La sobre expresión de RBP4 puede incrementar la proliferación e invasión del trofoblasto suprimiendo la ruta de señalización PI3K/AKT y regulando al alza las enzimas degradadoras de matriz (MMP2 y MMP9), las cuales son importantes en los procesos de implantación y decidualización.

   La progranulina (PGRN) estructuralmente actúa como un precursor de granulina, epitelina y factor de crecimiento derivado de células PC. En la forma  intacta, la PGRN tiene efectos anti-inflamatorios, pero actúa como un factor pro-inflamatorio cuando es  convertida en granulina. La PGRN es expresada en casi todos los tejidos, pero es más abundante en tejidos de división rápida como keratinocitos, enterocitos, tracto gastrointestinal y epitelio uterino. La PGRN es altamente expresada en el epitelio uterino durante la implantación del embrión. Más aún, la expresión de PGRN ha sido reportada en la pre-implantación con los niveles más altos en el blastocisto. Además del crecimiento del blastocisto, la PGRN puede promover la adhesión del blastocisto. La expresión materna y embrionaria de PGRN sugiere su rol en los procesos de implantación y decidualización. Dadas las propiedades anti-inflamatorias de la PGRN y su rol en el crecimiento de células epiteliales y también la presencia de esta adipoquina en todos los estadios antes de la implantación, se puede postular que la PGRN está involucrada en la implantación del embrión. Está demostrado que la expresión de PGRN cae dramáticamente después de la implantación del embrión. De acuerdo con los resultados de los estudios, la PGRN puede ser un factor efectivo para la implantación del embrión.

   En conclusión, la implantación del embrión es un proceso complejo en el cual  múltiples moléculas actúan en conjunto bajo una regulación estricta. Los estudios demuestran que las adipoquinas y sus receptores están presentes en componentes embrionarios y uterinos sugiriendo roles significativos en la interacción materno-fetal durante la implantación. Las adipoquinas están involucradas en la regulación del  desarrollo del embrión en la peri-implantación, la actividad del trofoblasto, la receptividad endometrial, la decidualización y la implantación. Más aún, alteraciones anormales en los niveles de adipoquinas pueden resultar en complicaciones del embarazo, incluyendo fallas en la implantación y abortos espontáneos recurrentes.  

Fuente: Jafari-Gharabaghlou D et al (2021). Role of adipokines in embryo implantation. Endocrine Connections 10: R267-R278.