Vitamina D, sueño y dolor

   Los beneficios de la vitamina D en el organismo son ampliamente conocidos: promueve la calcificación de la matriz ósea e incrementa la absorción de calcio y fosfato en el intestino. La deficiencia de vitamina D puede causar raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. También contribuye a la fragilidad ósea y por lo tanto a fracturas en la vejez. La síntesis endógena de vitamina D ocurre en la epidermis a partir del precursor 7-dehidrocolesterol (7-DHC) a través de la radiación ultravioleta B (longitud de onda entre 290 y 315 nm). La vitamina D2 (ergosterol) y la vitamina D3 (colecalciferol) se pueden obtener a partir de fuentes vegetales y animales, como champiñones y salmón, respectivamente. Cuando el ergosterol y el colecalciferol alcanzan el hígado  y el riñón a través de la circulación, ocurren dos hidroxilaciones consecutivas mediadas por citocromo (CYP) P450. En el riñón, la 25-hidroxivitamina D (25OHD) es convertida en su forma metabólicamente activa: 1α,25-dihidroxivitamina D, también conocida como calcitriol (1,25(OH)₂D). El calcitriol también puede ser producido en diferentes células y tejidos (por ejemplo, piel, colon, placenta y próstata). El calcitriol se une al receptor de vitamina D (VDR), un factor de transcripción que se traslada al núcleo de la célula, en donde forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). A continuación, el complejo calcitriol-VDR-RXR se acopla a una secuencia específica de ADN conocida como el elemento de respuesta a vitamina D (VDRE), el cual está asociado con promotores de varios genes  y moléculas co-activadoras.

   Muchas condiciones interfieren con la síntesis endógena de vitamina D. A menor cantidad de luz solar, menos producción endógena de vitamina D. La edad también es relevante, pero no determinante, en la reducción de la producción de 7-DHC debido al incremento del grosor de la piel en adultos mayores. Adicionalmente, la pigmentación de la piel puede modular la síntesis de  vitamina D, pues la cantidad de melanina restringe la radiación de fotones que son  necesarios para su producción endógena. Por lo tanto, los individuos de piel oscura/negra necesitan mayor exposición al sol para obtener los niveles óptimos de vitamina D. El estatus de vitamina D se basa  en los niveles plasmáticos de 25OHD, el metabolito de vitamina D que se encuentra en mayores concentraciones en el cuerpo humano.  Actualmente, hay un debate acerca del valor de referencia óptimo de vitamina D, el cual se basa primariamente en parámetros de salud ósea. Diferentes comités científicos indican que los valores plasmáticos de 25OHD mayores que 20 ng/ml son apropiados para la buena salud en la población general. Sin embargo, en la Endocrine Practice Guideline, los individuos con niveles plasmáticos de 20 ng/ml son considerados como deficientes de vitamina D, mientras los niveles de 25OHD por arriba de 30 ng/ml, son considerados suficientes para proporcionar beneficios de salud. Los niveles plasmáticos de 25OHD han sido asociados  con varias morbilidades como infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurológicas y desordenes neuromusculares, las cuales pueden incrementar la sensibilidad al dolor. En este contexto, la vitamina D estimula procesos anti-inflamatorios y por consiguiente alivia la sensación dolorosa de muchas enfermedades. Es importante mencionar que las acciones anti-inflamatorias en condiciones de dolor no son específicas de la vitamina D. Por otra parte, investigaciones recientes sugieren la participación  de la vitamina D  en los mecanismos de regulación  del ciclo sueño-vigilia, sobre la base de evidencias que indican que la reducción  de esta vitamina está asociada con desordenes del sueño. Esta capacidad de la vitamina D para actuar sobre el ciclo sueño-vigilia y los procesos nociceptivos puede obedecer al hecho que comparten algunos neurotransmisores en rutas similares.

   El sueño es un estado fisiológico complejo y aunque  a menudo es considerado como un período de inactividad, comprende un período de intensa actividad metabólica. Su función no es completamente entendida, aunque se conoce que este fenómeno biológico participa en varios procesos (por ejemplo, aprendizaje, consolidación de la memoria, inflamación y desordenes metabólicos) y por lo tanto es esencial para una buena salud mental y física. El sueño  se clasifica en el estado de movimientos oculares rápidos (REM), también conocido como sueño paradójico, y el estado NREM o estado de sueño de ondas lentas. El sueño NREM se caracteriza por sincronización cortical, hipotonía muscular y regulación endocrina. El sueño REM presenta desincronización cortical, atonía muscular, movimientos oculares rápidos y ensoñación.

   El ciclo sueño-vigilia es modulado por diferentes regiones del sistema nervioso central. Su principal regulación ocurre en el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO) del hipotálamo a través de la interacción con factores circadianos y homeostáticos. Un grupo de neuronas del núcleo supraquiasmático del hipotálamo  es activado por influencias circadianas como ausencia y/o presencia de luz, mientras factores homeostáticos hipnogénicos, como la acumulación de adenosina en el cerebro anterior, son inducidos por vigilia prolongada o disminuidos por el sueño. Otro factor importante en la regulación del sueño es la presencia de melatonina, una hormona endógena producida por la glándula pineal  y responsable de la regulación de los ritmos circadianos. La ausencia de luz estimula la producción de melatonina, facilitando el sueño. Durante el día, el estímulo luminoso procesado por la retina es enviado al núcleo supraquiasmático,  lo cual resulta en inhibición de la síntesis de melatonina y promoción de la vigilia. Durante la vigilia, debido a su mayor complejidad conductual, son activados numerosos sistemas neurales en la formación reticular del tallo cerebral, una red de células y fibras que se proyecta a través de la corteza cerebral, produciendo actividad cortical y controlando el estado de vigilia. Acetilcolina, noradrenalina, histamina e hipocretinas son neurotransmisores  que participan en el proceso de activación cortical, mientras dopamina y serotonina participan en la activación cortical y conductual. El ácido γ-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor, está asociado con el sueño. Desde el VLPO, las proyecciones GABAérgicas inhiben la liberación de hipocretinas, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y dopamina, resultando en sincronización cerebral. Sin embargo, durante el sueño REM hay inhibición continua de estos neurotransmisores, excepto acetilcolina, lo cual proporciona actividad cortical  durante el sueño REM.

   La privación de sueño inducida por exposición a la luz artificial causa varias alteraciones en la regulación de los ritmos biológicos, la cognición y el desarrollo cerebral, lo cual a largo plazo impacta  negativamente sobre la calidad de vida. Los desórdenes del sueño más comunes en la población general son la apnea obstructiva del sueño (OSA) y el insomnio, seguidos por otros de menor prevalencia como los desórdenes del movimiento  relacionados con el sueño, las parasomnias y la hipersomnolencia central.  La OSA es una condición de respiración desordenada en el sueño  que afecta a  un tercio de la población general  y se caracteriza por obstrucción parcial o completa de las vías aéreas superiores que resulta en un mayor índice apnea-hipopnea (AHI >15), ronquidos, cefaleas matinales y sequedad oral. Los factores de riesgo incluyen obesidad, sexo masculino y vejez. El sistema cardiovascular también es alterado  en la OSA debido a hipoxia intermitente, fragmentación del sueño y reducción de la presión intratorácica. Esta condición puede provocar daño vascular que contribuye al  incremento  de la presión arterial sistémica. El insomnio afecta alrededor  de 15-45% de la población general y se caracteriza por una dificultad en iniciar y/o mantener el sueño o despertar muy temprano con una frecuencia de más de tres veces por semana durante un período de tres meses. Los individuos con insomnio frecuentemente tienen un sueño no reparador y pueden presentar despertares  tempranos. Entre los factores predisponentes y de riesgo están sexo femenino, ansiedad y depresión.

   El reciente interés en el rol de la vitamina D como modulador del sueño se basa en estudios en humanos y modelos animales que reportan la expresión neuronal de CYP27B1 y VDR en diferentes áreas cerebrales, especialmente en regiones  que también regulan el ciclo sueño-vigilia (por ejemplo, el hipotálamo). La asociación entre desordenes del sueño y valores de 25OHD se ha incrementado en la última década. Los posibles mecanismos involucrados en esta asociación  no son claros. En este contexto, uno de los primeros estudios  demuestra una significativa asociación entre excesiva somnolencia en el día y valores plasmáticos de 25OHD <20 ng/ml en individuos de raza negra. Otro estudio reporta que los niveles bajos de la concentración de  25OHD están asociados con una corta duración del sueño (<8 horas) en adolescentes de sexo femenino. Estudios más recientes reportan que la menor duración del sueño medida por polisomnografía está asociada con niveles plasmáticos de 25OH <20 ng/ml, mientras una menor proporción de sueño REM está débilmente correlacionada con valores de 25OHD entre 20 y 29 ng/ml. Otros estudios han demostrado en  pacientes con OSA que a mayor índice de masa corporal (IMC)  y AHI, menores son los niveles de 25OHD. Por otra parte, los pacientes OSA  obesos tienen disminución de los niveles plasmáticos de 25OHD y disminución de  sueño y AHI, en comparación con  hombres OSA no obesos. En pacientes pediátricos, la condición clínica es similar. Los niños obesos  presentan menores niveles plasmáticos  de 25OHD en comparación con niños no obesos y los niños obesos con OSA tienen niveles de 25OHD menores que los niños obesos sin OSA. En individuos diagnosticados con narcolepsia con cataplejía, los niveles plasmáticos de 25OHD son más bajos que en los individuos sin la enfermedad.  La narcolepsia es un desorden del sueño que se caracteriza por excesiva somnolencia asociada o no con cataplejía (disminución del tono muscular sin pérdida de conciencia).  El mecanismo de narcolepsia  es atribuido a la disminución en la concentración de hipocretinas, neuropéptidos responsable  de la vigilia en el SNC. Un estudio  clínico reporta que la suplementación con colecalciferol (4000 UI/día por 12 semanas) beneficia el sueño en pacientes con urticaria crónica. Los autores encontraron una tendencia a la mejoría de la calidad del sueño en el grupo con suplementación  de altas dosis de vitamina D en comparación con el grupo de suplementación con dosis baja (600 UI/día).

   La International Association for the Study of Pain (IASP) define al dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular actual o potencial. El dolor puede ser clasificado en nociceptivo, originado en nociceptores (neurona sensorial) mecánicos, térmicos o químicos del área física en la cual ocurre el daño; neuropático, causado por daño o enfermedad del sistema nervioso; o psicológico, de origen emocional. El dolor agudo deriva de  inflamación o daño tisular y está relacionado con la reparación del tejido y el proceso de cicatrización. El dolor crónico persiste todo el período de lesión tisular, causando daño a la calidad de vida individual. Los más importantes centros nerviosos responsables de la transmisión nociceptiva  son el tálamo, el cerebro medio, el sistema límbico y la formación reticular. El proceso de nocicepción comprende tres estados: transducción del estímulo nociceptivo por neuronas de primer orden de la médula espinal, donde neurotransmisores como glutamato y sustancia P son liberados y activan neuronas de segundo orden, las cuales, a su vez, transmiten información al tálamo, donde ocurre la sensibilidad al dolor. Las neuronas de tercer orden conectan el tálamo con la corteza cerebral, activando y produciendo la percepción del dolor. Varios neurotransmisores juegan un rol en el proceso de sensibilización al dolor. Noradrenalina, dopamina y serotonina modulan la ruta descendente del dolor por inhibición o excitación de sus receptores. El óxido nítrico (NO) actúa sobre la sensibilidad nociceptiva y la prostaglandina E2 (PGE₂) contribuye a la inflamación. Debido a la lesión, la inflamación del tejido dañado puede causar hiperalgesia. La activación  de macrófagos en los tejidos periféricos dañados resulta en la liberación  de citoquinas pro-inflamatorias [factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleuquina 1β (IL-1β)], factor de crecimiento neuronal (NGF), NO y PGE₂. Los neutrófilos también son reclutados en este proceso por sustancias que producen inflamación como citoquinas y quimioquinas. La acumulación de estas células en los procesos inflamatorios provoca la expresión de opioides con efectos antinociceptivos.

   Los estudios de las últimas décadas sugieren la acción de la forma hormonalmente activa  de vitamina D en varios tipos de células del sistema inmune. Por ejemplo, el calcitriol actúa en células “helper” tipo 2 (Th2) incrementando la síntesis de IL-4 y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Es conocido que el TGF-β disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias como interferón γ (INF-γ), IL-1 y TNF-α. El TGF-β y la IL-4 se encuentran en células microgliales. La vitamina D también bloquea la acción de la PGE₂ a través de la inhibición de su precursor ciclooxigenasa 2 (COX-2). Por otra parte, el calcitriol impide la síntesis  de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), una enzima que produce grandes cantidades de NO cuando es estimulada. Estas rutas están involucradas en la sensibilización al dolor y el calcitriol parece regular importantes moléculas involucradas en este proceso, lo que sugiere que el 1,25(OH)₂D tiene una potencial acción inmunomoduladora.

   Las investigaciones han demostrado que las mujeres con niveles plasmáticos de 25OHD <20 ng/ml tienen mayor probabilidad de desarrollar dolor. Varios estudios indican que la suplementación de vitamina D es efectiva en reducir el dolor en desordenes de músculo esquelético, específicos o no específicos. Un estudio  reciente reporta que la suplementación de vitamina D por un tiempo promedio de tres meses reduce el dolor en pacientes con mialgias, artritis y dolor músculo-esquelético crónico. En la fibromialgia, un síndrome con dolor crónico difuso, hay reportes de una relación inversa entre 25OHD plasmático y dolor. Un estudio con mujeres con fibromialgia reporta niveles más bajos en mujeres jóvenes en comparación con mujeres de adultas mayores. En enfermedades reumáticas, como artritis reumatoidea u osteoartritis, varios estudios indican una correlación inversa  entre vitamina D y dolor. Estos desordenes  son también caracterizados como enfermedades autoinmunes. Por esta razón, hay una hipótesis que sugiere que en estos pacientes, el dolor  puede ser modulado por la acción de 1,25(OH)₂D en el sistema inmune. La vitamina D también presenta una potencial respuesta inmunomoduladora en enfermedades autoinmunes. En este contexto, un estudio reciente reporta que una elevación de 10 nmol/L en el estatus de vitamina D está asociada con una menor incidencia  de enfermedades como esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad de Crohn y tirotoxicosis. Es conocido que el calcitriol modula algunas acciones del sistema inmune. Por ejemplo, suprime la respuesta pro-inflamatoria (Th1) y estimula la respuesta anti-inflamatoria (Th2), lo cual provoca tolerancia inmunológica y por lo tanto atenúa la condición clínica de la enfermedad autoinmune. En individuos bajo tratamiento para el cáncer,  los niveles plasmáticos de 25OHD están relacionados con el uso de opioides. Los pacientes con niveles de 25OHD <20 ng/ml requieren dosis mayores  de opioides para aliviar el dolor, mientras los niveles altos de 25OHD  son predictores de longevidad.

   En conclusión, el estatus de vitamina D tiene un importante rol en la relación bidireccional  entre sueño y dolor. El dolor crónico y los desórdenes del sueño exhiben una relación bidireccional, en la cual la deficiencia de vitamina D puede jugar un rol importante. La pobre eficiencia del sueño y los desórdenes del sueño tienen un importante rol en la hiperalgesia  y están asociados con diferentes valores de vitamina D. La suplementación de vitamina D en condiciones de sueño asociadas a deficiencia o insuficiencia de vitamina D puede ayudar al bienestar o la calidad de vida de los pacientes. El 1,25(OH)₂D estimula la respuesta anti-inflamatoria mediada por células helper tipo 2 (Th2), disminuyendo la sensibilidad al dolor y, por consiguiente, mejorando la calidad del sueño. La higiene del sueño, además del tratamiento de los desórdenes del sueño, puede también provocar una disminución  en la sensibilidad al dolor al incrementar los niveles plasmáticos de 25(OH)D y favorecer el patrón de sueño.

Fuente: Oliveira DL et al (2017). The interfaces between vitamin D, sleep and pain. Journal of Endocrinology 234: R23-R36.