Ácido ursólico y envejecimiento

   El envejecimiento es un complejo proceso degenerativo que se caracteriza por un declive metabólico  funcional y un incremento en el riego de enfermedades relacionadas, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.  Las enfermedades y los factores ambientales influyen profundamente en la tasa de envejecimiento. Más aún, el proceso de envejecimiento ocurre con diferentes tasas  entre los tejidos y las manifestaciones funcionales también varían. Los cambios relacionados con el envejecimiento en un órgano pueden afectar la función  de otros órganos. En la actualidad, muchos estudios en roedores  han demostrados que múltiples enfermedades del envejecimiento pueden ser prevenidas  por pequeñas moléculas. En este contexto, las sirtuinas (SIRT) han atraído mucha atención por su rol como mediadoras de los beneficios de compuestos naturales y el valor terapéutico demostrado en modelos animales. Uno de los efectos  de estos compuestos  es su capacidad para evitar y revertir los efectos de la obesidad y desórdenes metabólicos relacionados con la edad. De los inhibidores y activadores de SIRT descubiertos hasta ahora, algunos actúan específicamente  y otros  a través de toda la familia  de SIRT. Entre todos los activadores naturales de la SIRT1, el más potente in vitro e in vivo es el ácido ursólico (AU), también conocido como ursón, prunol, micromerol y malol.  El AU  es un compuesto triterpeno natural, pentacíclico y lipofílico con muchas propiedades farmacéuticas.

   El AU (3β-hidroxi-urs-12-ene-12-ene28-oic) es un fitoquímico ampliamente distribuido en una variedad de alimentos vegetales,  hierbas medicinales y otras plantas incluyendo manzana y romero. El AU, por sí mismo o en conjunción con otros agentes, reduce la glucosa sanguínea.  Varios estudios reportan que el AU influye sobre el receptor de insulina, posiblemente a través de la enzima tirosina fosfatasa 1B, y aumenta el efecto de la insulina sobre el receptor. Adicionalmente, dosis bajas a moderadas  de AU parecen  proteger a las ratas   de los efectos de la diabetes relacionados con el sistema inmune. Por otra parte, la suplementación  de AU  incrementa los niveles circulantes de irisina, un péptido, secretado por unos pocos órganos (incluyendo músculo esquelético), que “marroniza” tejido adiposo y puede tener efectos antiobesidad. Por otra parte, las dosis bajas de AU tienen efectos beneficiosos sobre el músculo esquelético, mientras las dosis altas  están implicadas en la preservación de la masa muscular durante el ayuno. El AU también disminuye los niveles de leptina, pero estos resultados pueden estar influenciados por la pérdida de peso. Un estudio reciente reporta que 150 mg de AU tres veces al día durante ocho semanas es capaz de incrementar las concentraciones circulantes de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). Más aún, el AU inhibe la expresión de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9, intermediarios requeridos para los estadios finales  de la angiogénesis  en nuevos tejidos. Asimismo, estudios in vitro demuestran que el AU es capaz de reducir la motilidad d elos espermatozoides. Sobre la base de estas consideraciones, la evidencia reciente indica efectos anti-envejecimiento del AU en tejidos cruciales como cerebro, músculo esquelético, hígado y riñón.

   El hipotálamo, una estructura localizada en el diencéfalo ventral, contiene células sensibles  a los cambios en el estatus energético del cuerpo y coordina respuestas que ayudan al mantenimiento  de la homeostasis metabólica. En modelos animales, el hipotálamo es importante para el control del envejecimiento sistémico. Ratones machos y hembras con sobreexpresión de SIRT1 en el cerebro tienen retardo en el envejecimiento, lo cual sugiere la importancia de la SIRT1 hipotalámica en la regulación del envejecimiento y la longevidad en mamíferos. El AU aumenta el nivel de SIRT1 y SIRT6 en el hipotálamo de ratones viejos. Numerosos hallazgos apoyan un rol crítico de la SIRT8 en la regulación de la longevidad en mamíferos. El gen kloto codifica una hormona derivada del hueso que incrementa el balance negativo de fosfato. Con relación a una potencial relación entre metabolismo de fosfato y envejecimiento, defectos  en la expresión del gen kloto provocan síndrome de envejecimiento prematura en ratones. El AU regula hacia arriba la expresión de kloto en el cerebro de ratones viejos. Las mitocondrias tienen  un rol clave en la fisiopatología  de la obesidad, la diabetes, la neurodegeneración y el envejecimiento. En este contexto, el PGC1β maneja la función mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos, la lipogénesis y la secreción de lipoproteínas en el hígado y la función contráctil del corazón en condiciones de estrés como sobre carga de presión, hipertrofia y estimulación β-adrenérgica. El AU incrementa el nivel de PGC1β e indirectamente está involucrado en la función mitocondrial y la salud neuronal. Por lo tanto, el AU a través del incremento  de biomarcadores anti-envejecimiento (SIRT1, SIRT6 y PGC1β) en el hipotálamo regula el proceso de envejecimiento y atenúa enfermedades relacionadas con mitocondrias. Más aún, el AU, a diferencia de otros compuestos activadores de SIRT como el resveratrol, activa neuronas y las protege de la regulación hacia arriba de Sirt1 y orexina A en el hipotálamo.

   El músculo esquelético es un reservorio de aminoácidos que sostienen la síntesis de proteínas en otros tejidos, y limitada masa muscular a menudo asociada con respuestas alteradas al estrés y  enfermedades críticas. La progresiva pérdida de función y masa muscular en la vejez es un aspecto importante de la sarcopenia, responsable en gran parte de pérdida de peso, debilidad y alteración de la locomoción  en los adultos mayores. Más aún, una de las características del envejecimiento de músculo esquelético  es la incapacidad regenerativa. Hay evidencia  que demuestra que la regeneración y el crecimiento muscular son manejados por las células satélites, las cuales son silentes en el músculo adulto normal pero pueden ser activadas por daño muscular u otro tipo de estrés. La capacidad de estas células  se reduce con la edad. El AU a través de la proliferación de células satélites promueve la generación de nuevos tipos de fibras (neomiogénesis) en ratones viejos. El AU también contrarresta la debilidad  y la atrofia muscular cambiando el tipo de fibra glucolítica por oxidativas/glucolíticas. Concomitantemente, el AU aumenta el nivel de  mioglobina en músculo esquelético. La mioglobina es una hemoproteína citoplasmática expresada principalmente en cardiomiocitos y fibras oxidativas de músculo esquelético. La activación de factores de transcripción (factor aumentador de miocito-2, factor nuclear de células T activadas y Sp1), coactivadores (PGC-1β) y flujo intracelular de calcio tiene un rol significativo en la modulación de la transcripción del gen mioglobina. Adicionalmente, el PGC-1α juega un rol en la modulación de la transcripción del gen mioglobina a través de un mecanismo dependiente de calcineurina/factor aumentador de miocito-2. El AU también incrementa PGC-1α y β. El PGC-1α, un coactivador transcripcional del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-γ (PPARγ), codifica proteínas de señalización mitocondrial. El AU disminuye los cambios energéticos celulares (ATP y ADP) e induce biogénesis mitocondrial  a través de la sobreexpresión de SIRT1 y PGC-1α/β. La SIRT1 reduce la expresión de inhibidores del ciclo celular e induce proliferación celular. En esta perspectiva, el AU a través de la disminución del estatus energético (ATP y ADP) estimula la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y por consiguiente provoca la sobreexpresión/ activación de SIRT1.  El PGC-1α maneja la formación de fibras musculares tipo I y IIA, mientras el PGC-1β causa inducción de fibras IIX, las cuales son oxidativas pero tienen propiedades de sacudida simple. Por otra parte, en ratones viejos, el AU regula hacia arriba a kloto, una proteína multifuncional relacionada con la disminución en el declive de la homeostasis tisular asociada con la edad. La regulación hacia arriba de estos factores causa proliferación de células satélites y neomiogénesis.  Más aún, el AU por incrementar PGC-1α/βy kloto tiene un potencial rol en el rendimiento del músculo esquelético.

   El envejecimiento humano normal ocurre con cambios morfológicos y funcionales en casi todos los órganos y el hígado no es una excepción  a esta regla. El envejecimiento hepático parece preservar relativamente bien  su función. En el hígado humano, el envejecimiento está asociado con cambios morfológicos como disminución de tamaño atribuible  a la disminución del flujo sanguíneo. El hígado, después de una resección parcial,  puede regenerarse y volver a su tamaño y función original. Esta regeneración es mediada por la proliferación de hepatocitos diferenciados en el hígado hasta recuperar su tamaño original. Sin embargo, la tasa de regeneración disminuye con la edad. Una posible explicación es el acortamiento de telómeros  con la edad, lo cual reduce la capacidad de los  hepatocitos para proliferar. La SIRT1 hepática puede regular el colesterol hepático y la homeostasis de ácidos biliares. La SIRT6 protege de la acumulación de lípidos en el hígado. La sobreexpresión de SIRT6  reduce el nivel de SREBP1 SREBP2 y actúa como activadora de la AMPK. Un estudio reciente reporta que una dieta rica en ácidos grasos trans o saturados provoca una severa estimulación  de la expresión hepática de PGC-1β, lo cual estimula la producción y secreción de triglicéridos  y por consiguiente provoca hipertrigliceridemia  e hipercolesterolemia. Por el contrario, la activación de PGC1-α en el hígado  disminuye la producción y secreción de triglicéridos. La proteína kloto tiene un amplio rango de funciones en el hígado, incluyendo efectos anti-envejecimiento y anti-apoptosis, reducción del estrés oxidativo e inducción de la producción de óxido nítrico. Adicionalmente, la proteína kloto disminuye la proliferación del  cáncer hepático y promueve la apoptosis celular debido en parte a la regulación negativa de la ruta de señalización Wnt/β-catenina. El AU es un regulador clave del metabolismo de ácidos biliares/colesterol a través de la inducción de la sobreexpresión de kloto.

   Con el envejecimiento, disminuye el flujo sanguíneo renal en humanos y animales. El riñón no es solo un órgano excretor, también es fuente de varias moléculas activas como 1,25(OH)₂vitamina D₃, renina, eritropoyetina y kloto. Kloto, una proteína transmembrana altamente expresada en el riñón, participa en la homeostasis mineral en conjunción con otras hormonas reguladora de calcio (hormona paratiroidea, factor de crecimiento fibroblástico 23 y 1,25(OH)₂vitaminaD₃) en riñón, hueso, intestino y glándulas paratiroides. La deficiencia de kloto hace más vulnerable al riñón a daños agudos, atenúa la regeneración, induce fibrosis renal y dispara e intensifica alteraciones en el metabolismo mineral, hiperparatiroidismo secundario, calcificaciones vasculares e hipertrofia cardiaca. Varios estudios indican las proteínas kloto, nuclear y citoplasmática, son moléculas bioactivas que protegen las células de la senescencia y la apoptosis. De acuerdo con estos estudios, el AU incrementa considerablemente los niveles de kloto en los  riñones de ratones viejos. Más aún, el AU incrementa otros biomarcadores anti-envejecimiento en los riñones como SIRT1, SIRT6 y PGC-1β. En los riñones, la SIRT1 inhibe la apoptosis celular, la inflamación y la fibrosis al tiempo que regula el metabolismo de lípidos, la autofagia, la presión sanguínea y el balance de sodio. Por lo tanto, la activación de la SIRT1 en el riñón puede ser blanco terapéutico para incrementar la resistencia a muchos factores causales de enfermedades renales, incluyendo la nefropatía diabética. Aunque la SIRT6  ha sido implicada como potencial reguladora de la longevidad y tiene roles importantes en funciones  de protección celular, sus blancos moleculares, funciones biológica y posibles roles en la protección renal son poco conocidos. Por otra parte, la biogénesis mitocondrial aumenta rutas metabólicas como la oxidación de ácidos grasos e incrementa los mecanismos de defensa antioxidantes que protegen contra la hipoxia tisular y la sobrecarga de glucosa o ácidos grasos que contribuyen a la patogénesis  de enfermedades renales agudas y crónicas.

En conclusión, el AU es un compuesto natural con algunos efectos anti-envejecimiento identificados en cerebro, músculo esquelético, hígado y riñones. Varios estudios indican que el AU confiere efectos beneficiosos  en roedores, primates y posiblemente humanos. Estos estudios reportan que el AU incrementa la expresión de biomarcadores anti-envejecimiento como SIRT1, SIRT6, PGC-1α/β, kloto y orexina-A. Los hallazgos recientes sugieren que los efectos anti-envejecimiento del AU son similares a los que se observan con la restricción calórica de corta duración y el ejercicio.

Fuente: Bakhtiari N et al (2017). Ursolic acid: a versatile triterpenoid compound in regulating the aging. Physiology and Pharmacology 21: 15-24.