Elementos traza y homeostasis ósea

   El metabolismo óseo es definido por la interacción entre los osteoclastos que determinan la resorción ósea y  los osteoblastos que aseguran la formación de hueso. El predominio de la actividad osteoclástica evocada por enfermedades sistémicas, así como por el estado nutricional, acelera la pérdida ósea e incrementa el riesgo de fracturas. En este contexto, la importancia de los elementos traza en la regulación ósea está bien establecida. Mientras boro, cinc, cobre, flúor, hierro, magnesio, manganeso y selenio, tienen efectos osteo-protectores, cadmio, cobalto y plomo son tóxicos. Sin embargo, el efecto de altas concentraciones  de ciertos elementos  osteo-protectores (por ejemplo, flúor) es cuestionable. Un déficit de elementos protectores, frecuentemente debido a baja ingesta en los alimentos, así como la alta exposición a elementos tóxicos (por ejemplo, en áreas altamente industriales) puede provocar  serias enfermedades incluyendo osteoporosis.

   El boro estabiliza membranas celulares y modula mecanismos de transporte de membrana. Adicionalmente, tiene efectos anti-inflamatorios, antineoplásicos e hipolipidémicos. El boro activa la producción de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón y por consiguiente incrementa la mineralización ósea. La ingesta adecuada de boro es beneficiosa para la microarquitectura trabecular ósea y la fuerza cortical ósea. El boro está presente en agua, tierra y plantas (incluyendo vegetales, frutas y nueces). Es bien tolerado cuando se administra por vía oral y medible en todos los tejidos. La ingesta diaria de boro en adultos  usualmente es alrededor de 1-2 mg. La dosis diaria recomendada para apoyar la buena salud ósea  es de 3 mg.

   El cinc es conocido por su rol en la regulación del crecimiento, el desarrollo neuronal y la inmunidad. El cinc influye positivamente en la fuerza, la flexibilidad y la arquitectura del esqueleto en animales. El efecto anabólico óseo de este elemento ha sido documentado por un incremento en la expresión de osteocalcina y en la actividad de la fosfatasa alcalina (FA). Un  estudio reciente reporta efectos beneficiosos del cinc  sobre parámetros biomecánicos óseo en ratas. Las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis tienen niveles circulantes significativamente bajos de cinc. Asimismo, los adultos mayores tienen niveles circulantes significativamente bajos de cinc y baja densidad mineral ósea. El efecto protector del cinc sobre el hueso es complejo. El elemento es un estimulador del crecimiento  a través de la activación  de enzimas  que apoyan la síntesis de ADN, ARN y proteínas. El cinc incrementa la actividad osteoblástica y promueve la síntesis de colágeno. Por otra parte, el cinc inhibe la resorción ósea y por lo tanto dirige la remodelación ósea en favor de la formación de hueso. Adicionalmente, la deficiencia de cinc en ratas incrementa los niveles de hormona paratiroidea (PTH) como consecuencia de la inhibición de la absorción intestinal de calcio. Más aún, el cinc estabiliza la membrana  de mastocitos. Sobre la base de estudios in vitro y las observaciones en pacientes con osteoporosis senil se ha propuesto una hipótesis sobre el rol del hipoparatiroidismo evocado por la deficiencia de cinc, desgranulación de mastocitos, liberación de heparina e incremento de la actividad de la prostaglandina E₂. La heparina y la prostaglandina E₂ son cofactores de la PTH, lo cual intensifica el efecto directo de la deficiencia de cinc sobre la resorción ósea. El cinc tiene un efecto beneficioso sobre la integridad ósea a lo largo de la vida. Animales recién nacidos expuestos a deficiencia de cinc tienen reducida la producción de IGF-I, un factor importante  para iniciar una explosión de crecimiento. Sin embargo, la disminución de la síntesis de IGF-I también deteriora los huesos de los adultos mayores y contribuye al desarrollo de osteopenia y  alteración de la microarquitectura ósea. Por lo tanto, la suplementación de cinc parece tener un rol importante en el tratamiento y prevención de la osteoporosis senil. El cinc también protege al esqueleto de los alcohólicos. La administración de cinc en ratas expuestas al alcohol incrementa la formación de hueso y el volumen de hueso trabecular. El cinc también reduce los efectos negativos de elementos tóxicos como el plomo o el cadmio sobre los osteoblastos. El cuerpo humano contiene  2-3 g de cinc y su pérdida diaria promedio (aproximadamente 0,1%) normalmente es cubierta por la ingesta dietética. Sin embargo, no siempre es así y aproximadamente 25% de la población mundial está en riesgo de deficiencia de cinc, especialmente adolescentes y mujeres postmenopáusicas. Mientras la ingesta diaria mínima recomendada de cinc es 12 mg, para incrementar la densidad ósea se recomienda una ingesta diaria de 15 mg. Sin embargo, es de hacer notar que la administración prolongada de dosis muy altas de cinc puede provocar toxicidad crónica de cinc, particularmente si el paciente también tiene deficiencia de cobre.

   El cobre es un cofactor catalítico que, en forma oxidada y reducida, afecta el estado redox en el cuerpo. La homeostasis balanceada de cobre  es de importancia para el crecimiento del esqueleto durante la niñez y la salud ósea en la adultez. Su deficiencia puede resultar en alteración del metabolismo de glucosa y colesterol, la producción de energía y la contractilidad miocárdica. Por otra parte,  niveles aumentados de cobre han sido detectados  en relación con algunas enfermedades (por ejemplo, la enfermedad de Wilson) y con la formación  de placas en la enfermedad de Alzheimer. El cobre juega un importante rol  en la regulación del crecimiento óseo  y el desarrollo del esqueleto.  Asimismo, induce la formación de canales de lisina en colágeno y elastina a través de la activación de la lisil oxidasa. Como cofactor de enzimas antioxidantes, remueve radicales libres que causan la activación de  osteoclastos. Adicionalmente, el cobre inhibe directamente la resorción ósea osteoclástica, incrementa la fuerza ósea  y ayuda a mantener el estado óptimo  de la calidad del hueso. En la vejez, la disminución fisiológica en la absorción gastrointestinal puede inducir deficiencia de cobre. La ingesta diaria recomendada  de cobre  en adultos para una adecuada calidad ósea es 0.9 mg.

   El rol del flúor en el mantenimiento  de la salud ósea es controversial. El efecto positivo es documentado por algunos estudios in vitro. La exposición  de células osteoblásticas MG-63 al flúor por una semana incrementa la migración de estas células, promueve la diferenciación de células  y estimula la concentración  de fosfatasa alcalina (FAL) en el medio. El flúor estimula la osteoblastogénesis  por la ruta Wnt canónica. En ratas, la administración de flúor incrementa la expresión  de ARNm de FA y Runx2, lo cual es bloqueado por DKK-2, un inhibidor del receptor  de Wntβ-catenina. En vivo, el efecto directo del flúor sobre la formación de hueso se intensifica por la sobreproducción de somatostatina. Sin embargo, el tratamiento con flúor, aunque incrementa la masa ósea, no influye en la fuerza ósea. Por otra parte, la exposición a  niveles excesivos de flúor causa  fibrosis esquelética (y dental) acompañada con manifestaciones de complicaciones gastrointestinales y neurológicas. Algunos autores explican los efectos perjudiciales del flúor sobre el esqueleto por una sobreproducción de PTH y la activación de la resorción ósea. Las fuentes  de flúor en el ambiente son el fluorite, la fluoroapatita y la criolita, así como compuesto de origen antropogénico como la quema de carbón o las industrias que fabrican ladrillos. El flúor de los alimentos es soluble, 90% es absorbido en el tracto gastrointestinal y secuestrado principalmente en los huesos y los dientes.  La variabilidad de la ingesta de flúor en poblaciones heterogéneas es alta, variando de valores bajos a valores tóxicos. La exposición al flúor puede ser cuantificada en orina y suero.

   El hierro es un nutriente clave necesario para la integridad  del esqueleto. El hierro, como cofactor enzimático, estimula la síntesis de matriz ósea vía activación de la lisil hidroxilasa. El hierro también activa la 25-hidroxicolecalciferol hidroxilasa y apoya la mineralización de la matriz ósea a través de la vitamina D. Las ratas con severa deficiencia de hierro tienen el esqueleto pobremente mineralizado, cambios patológicos en la microarquitectura del hueso trabecular  y disminución de la fuerza ósea. Adicionalmente, la deficiencia severa de hierro está asociada con disminución en los marcadores bioquímicos de formación de hueso. El efecto protector del hierro también ha sido demostrado en estudios clínicos  de pacientes con anemia por deficiencia de hierro. En mujeres pre-menopáusicas con deficiencia de hierro, la resorción ósea domina sobre la formación de hueso.  Por otra parte,  el ion férrico, en exceso, activa la diferenciación osteoclástica, probablemente a través de la activación de macrófagos derivados de la medula ósea. El estrés oxidativo puede jugar un rol en este proceso. Por lo tanto, el efecto protector o destructivo del hierro sobre el hueso depende de la concentración en el tejido óseo. Este fenómeno también se ha observado con otros elementos traza. Hasta el presente no se ha establecido una ingesta óptima de hierro con respecto a la densidad mineral ósea.

   Aproximadamente 60% del magnesio del organismo es almacenado en el esqueleto. El magnesio es parte integral de los cristales de apatita, en donde es liberado en el curso de la resorción ósea. Es un cofactor de enzimas importantes para el metabolismo de calcio, lípidos, proteínas y energía. La deficiencia de magnesio está asociada con enfermedades gastrointestinales  o renales, anemia y diabetes. Los niveles bajos de magnesio alteran la excitabilidad cardiaca y la función neuromuscular. La deficiencia de magnesio a menudo se encuentra en alcohólicos, pacientes con enfermedad de Alzheimer y adultos mayores con hipertensión y accidentes cerebrovasculares. En el esqueleto, el magnesio apoya la producción de hidroxiapatita y la mineralización de células estromales de la medula ósea. Asimismo, apoya la síntesis de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón. La deficiencia de magnesio vía hipocalcemia eleva la síntesis de PTH y por consiguiente la actividad de los osteoclastos. La liberación de citoquinas pro-inflamatorias como  factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleuquina1 pueden jugar un rol en este proceso. Entonces, la deficiencia de magnesio acelera la pérdida ósea y disminuye la formación de hueso, provocando la disminución del volumen trabecular y la alteración de la microarquitectura ósea. El magnesio parece ser un elemento importante para el desarrollo del pico de masa ósea  y la integridad del esqueleto adulto. Los estudios clínicos indican que la ingesta suficiente de magnesio  incrementa la densidad ósea en adultos jóvenes. El efecto protector de la alta ingesta de magnesio sobre la calidad ósea ha sido documentado en mujeres jóvenes.  No obstante, existen algunos datos alarmantes sobre efectos negativos de los niveles elevados  de magnesio sobre el esqueleto. La hipermagnesemia altera la relación calcio/magnesio, lo cual puede provocar defectos en la mineralización ósea y la diferenciación de los osteoblastos. Por otra parte, la deficiencia subclínica  de magnesio ha sido reportada en muchas poblaciones debido a la relativamente baja ingesta de micronutrientes concentrados en vegetales verdes, nueces o granos. La absorción de magnesio también varía con otros elementos de la dieta, como fosfato, el cual forma complejos insolubles con el magnesio. La ingesta diaria recomendada de magnesio  necesaria para la salud ósea  en jóvenes menores de 30 años de edad es de 400 mg, en adultos mayores es de 320 mg y 420 mg para mujeres y hombres, respectivamente. En la práctica, la suplementación de magnesio  es requerida en todo sujeto con bajos niveles de magnesio.

   El manganeso es un elemento traza esencial que juega un rol en el metabolismo de lípidos y carbohidratos. En concentraciones fisiológicas, el manganeso tiene un significativo efecto protector óseo. En el esqueleto, el manganeso modula positivamente la relación RANKL/OPG en el proceso de formación de hueso, determinando el grosor del área de hueso trabecular. El manganeso acelera el crecimiento (al menos parcialmente) vía activación de la síntesis de somatomedina. El efecto protector directo de los estrógenos sobre el metabolismo óseo se intensifica con la deposición de manganeso. Estudios con espectrofotometría encontraron una asociación positiva  entre niveles plasmáticos de manganeso  y densidad mineral ósea y una correlación negativa entre manganeso plasmático y  número de fracturas en mujeres postmenopáusicas. Estos resultados sugieren que el manganeso tiene  un efecto protector sobre la salud ósea en mujeres hipoestrogénicas. Sin embargo, el manganeso también puede ser tóxico en humanos. Con una vida media de 8-9 años, el manganeso se acumula sustancialmente en los huesos. La sobreexposición prolongada al manganeso con el correspondiente incremento en los niveles sanguíneos, puede provocar disfunción dopaminérgica que se manifiesta como enfermedad de Parkinson. La ingesta diaria recomendada  de manganeso es 1,8-2,3 mg.

   El selenio es un nutriente esencial necesario para la salud de animales y humanos debido a una fuerte acción antioxidante que protege a las células (incluyendo a las del esqueleto) del daño oxidativo. Es conocido que la deficiencia de selenio activa la resorción ósea. Los efectos perjudiciales sobre la microarquitectura  ósea han sido documentados en ratones y sobre la densidad mineral ósea  y el crecimiento en ratas. En humanos sanos, el estatus de selenio se correlaciona negativamente  con el recambio metabólico en el hueso y positivamente con la densidad ósea. El efecto del selenio sobre el esqueleto se explica por su mecanismo antioxidante. En  bajas condiciones antioxidantes, los osteoclastos producen grandes cantidades de ROS, lo cual activa la resorción ósea. El tratamiento con selenio restaura la capacidad antioxidante en las células óseas e inhibe el eje NFκB-RANKL y la diferenciación de osteoclastos. En altas dosis, el selenio induce apoptosis  de osteoclastos maduros. Adicionalmente, el selenio aumenta la defensa antioxidante de los osteoblastos. A través de estos mecanismos, el selenio modula el recambio metabólico óseo en favor de la formación de hueso. La dosis diaria recomendada  de selenio es 55µg.

   El cadmio es un elemento extremadamente tóxico que se encuentra en grandes concentraciones en áreas industriales. El progreso de la industrialización  ha incrementado el riesgo de la contaminación con cadmio, el cual no puede ser destruido en la naturaleza. En altas concentraciones, el cadmio induce estrés oxidativo, el cual causa metilación de ADN, alteración de la diferenciación y proliferación celular, inhibición de la reparación del daño de ADN y desestabilización del genoma. En otras palabras, el cadmio  es un fuerte elemento carcinogénico. Más aún, cuando se administra por un largo período de tiempo, el cadmio provoca fibrosis pulmonar y desordenes renales. El cadmio también daña seriamente la masa y calidad ósea. Un estudio con un grupo de aproximadamente 3000 mujeres postmenopáusicas  reporta una asociación negativa entre la ingesta de cadmio  y la densidad mineral ósea y una relación positiva con el riesgo de fracturas. Esto está de acuerdo con el resultado de otro estudio, en el cual mujeres con osteoporosis severa tienen concentraciones plasmáticas de cadmio significativamente mayores que las mujeres controles. El cadmio tiene un impacto negativo sobre el crecimiento. La exposición al cadmio durante el embarazo influye negativamente en el tamaño del feto. El mecanismo del efecto perjudicial del cadmio sobre el esqueleto no es completamente claro. Estudios in vitro demuestran que la exposición prolongada de osteoblastos al cadmio induce disrupción del citoesqueleto y acelera la apoptosis celular. Otro estudio reporta valores bajos de densidad mineral ósea y altos valores urinarios de β₂-microglobulina, un indicador de disfunción tubular,  en mujeres expuestas por mucho tiempo al cadmio en áreas contaminadas. La disfunción tubular (probablemente como consecuencia de la activación del factor de crecimiento fibroblástico 23) parece ser la causa fundamental del desbalance calcio-fosfato en los sujetos expuestos al cadmio. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la influencia negativa del cadmio sobre el esqueleto es independiente del efecto tubular. En vivo,  el cadmio aun en concentraciones moderadas inhibe la formación de hueso y estimula la resorción ósea. En concentraciones tóxicas, el cadmio degrada la matriz de colágeno e inhibe su mineralización. El efecto perjudicial del cadmio sobre el metabolismo de elementos traza beneficiosos para el esqueleto como cinc, cobre, hierro, magnesio, manganeso y selenio también debe ser tomado en cuenta.

   El cromo tiene un efecto potencialmente perjudicial sobre la salud ósea vía estrés oxidativo. Este elemento reduce la supervivencia de los osteoblastos y disminuye la relación OPG/RANKL (principalmente debido a la estimulación de la formación de osteoclastos). El desbalance en la remodelación ósea que favorece la resorción puede contribuir al deterioro de la salud ósea.

   El plomo se acumula en los huesos por mucho tiempo y daña la osteoblastogénesis. El efecto perjudicial de la exposición prolongada al plomo sobre la fuerza ósea  ha sido demostrado en humanos y animales. Mujeres con alto contenido de plomo en su esqueleto tienen corteza delgada en los huesos y baja densidad mineral ósea. Más aún, la densidad mineral ósea se correlaciona negativamente con los niveles urinarios de plomo.

   En conclusión, la integridad del esqueleto es afectada positivamente por ciertos elementos traza (boro, cinc, cobre, flúor, hierro, magnesio, manganeso y selenio) y negativamente por otros (cadmio, cobalto y plomo). La deficiencia o exceso de estos elementos influye en la masa ósea y la calidad ósea en adultos, niños y adolescentes. Por otra parte, algunos elementos protectores pueden ser tóxicos bajo ciertas condiciones, dependiendo de la dosis (concentración plasmática), duración de tratamiento e interacciones entre elementos individuales. Por ejemplo, la alta ingesta de flúor daña la integridad ósea. El efecto positivo o negativo de los elementos traza  depende  de la influencia  de factores ambientales externos (nutrición) e internos (absorción  y metabolismo de estos elementos, disposición genética, edad y género).

Fuente: Zofkova I et al (2017). Trace elements have beneficial, as well as detrimental effects on bone homeostasis. Physiological Research 66:391-402.