Proteínas accesorias del receptor melanocortina

   El receptor para adrenocorticotropina (ACTH), conocido como receptor melanocortina  2 (MC2R), fue clonado en 1992. Líneas celulares derivadas de tumor adrenocortical pierden la capacidad de responder a la ACTH pero expresan el MC2R. Este hallazgo sugiere la existencia de uno o más factores accesorios requeridos para la expresión del receptor. Esta hipótesis fue confirmada en 2005 con la identificación  de una causa genética de insensibilidad a la ACTH en humanos. El gen que codifica una proteína con un pequeño dominio transmembrana había sufrido una mutación. La co-transfección  de este gen con el MC2R da lugar a un MC2R completamente funcional que es transportado a la membrana plasmática y responde a la estimulación con ACTH generando una cascada de señalización mediada por  AMPc. Esta proteína accesoria del MC2R (MRAP)  es referida como MRAP1.

   La MRAP1  es expresada principalmente  en células y tejidos adrenales, gónadas y tejido adiposo. En humanos, existen dos variantes de MRAP1, MRAP1α y β, las cuales tienen C-terminal diferentes. La MRAP1 existe como un dímero estable relativamente resistente a la disociación por detergentes y agentes reductores. Se trata de un homodímero antiparalelo con un extremo N-terminal extracelular y el otro intracelular. La MRAP1 tiene varios roles en la expresión del MC2R. El dímero MRAP1 forma un complejo con el MC2R en el retículo endoplásmico, un evento requerido para el tráfico del receptor hacia la superficie celular. La MRAP1 también influye en la glucosilación del MC2R. En la superficie celular, la MRAP1  es requerida para que la ACTH genere una señal mediada por proteína G (predominante vía Gα_s) porque el extremo N-terminal de la MRAP1 contribuye al reconocimiento  y unión de la ACTH.

   El trabajo original sobre la MRAP1 también señala la existencia  de un gen que codifica  a una proteína relacionada llamada MRAP2 por su similitud con la MRAP1. La MRAP2 también existe como un homodímero antiparalelo pero con un patrón de expresión tisular distinto con localización predominante en áreas del sistema nervioso central. La MRAP2 interactúa con los cinco tipos de receptores melanocortina. Similar a la MRAP1, la MRAP2 apoya el tráfico  de MC2R, aunque la respuesta a la ACTH  es muy débil y se requieren  concentraciones suprafisiológicas de ACTH para activar al receptor.  Ambas MRAP inhiben parcialmente la señal  de MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. En el caso del MC5R, hay evidencia que sugiere  que la MRAP2 inhibe la homodimerización del MC5R. Por otra parte, MRAP2 y MC4R son expresados en el núcleo paraventricular del hipotálamo, donde el MC4R tiene un rol clave en la regulación de la saciedad, lo cual sugiere que la MRAP2 podría tener un rol en la función del MC4R.  En este contexto, un estudio reciente demuestra que la MRAP2 aumenta el efecto  de la α-MSH, agonista del MC4R,  lo cual puede ser interpretado como “sensibilización” del MC4R al agonista.

   Un examen más fisiológico de esta hipótesis  lo proporciona  el desarrollo de lesiones en el gen MRAP2 en ratones (Mrap2^-/-), los cuales exhiben fenotipo de obesidad severa. Dado que la lesión de Mrap2 ocurrió exclusivamente en neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, esta observación sugiere un rol de la MRAP2 en la función del MC4R. Sin embargo, otro estudio demuestra que los fenotipos de ratones Mc4r^-/- y Mrap2^-/- son distintos. En particular, el agonista MC4R sintético, MTH,  es completamente efectivo en los animales Mrap2^-/- en contraste con la completa inactividad observada en los ratones Mc4r^-/- lo que implica que las rutas de saciedad inducidas por la α-MSH son completamente funcionales en los animales Mrap2-knockout. Los ratones Mc4r^-/- son hiperfágicos con resistencia a la insulina y reducción del gasto energético, mientras los animales Mrap2^-/- no presentan disturbios de ingesta de alimentos, gasto energético o regulación de la glucosa. Por otra parte, la densidad mineral ósea  no cambia en ratones Mrap2 hipomórficos en contraste con el incremento que se observa en los animales Mc4r^-/-. Entonces, la evidencia sugiere que aunque la MRAP2 tiene un rol significativo en el mantenimiento del peso corporal y que este rol  es manejado a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, cualquier influencia sobre la función del MC4R se complica por un rol con otras rutas  que regulan el apetito.

   Los estudios filogenéticos demuestran que MRAP2 es un gen ancestral, identificable en la lamprea de mar (Petromyzon marinus). De acuerdo con estos estudios, MRAP surgió  en el tiempo de desarrollo de los teleósteos (Takifuga rubripes) o posiblemente en los elasmobranquios incluyendo al tiburón elefante (Callorhinchus milli). El rol clave del rol de las  MRAP  en  apoyo de la función del MC2R emergió  con la evolución del pez cebra (Danio rerio). Ahora bien, aunque las MRAP tienen un rol vital con el MC2R en los mamíferos, no hay una evidencia fuerte  que demuestre que las funciones de la MRAP2 están restringidas a los receptores melanocortina.  En apoyo a la idea de un rol amplio de las MRAP, varios estudios reportan interacción de MRAP2 con el receptor adrenérgico β₂ pero no con el receptor de angiotensina AT1. Por otra parte, un estudio reciente reporta una interacción entre los receptores de prokineticina 1 y 2 (PKR1 y PKR2) y la MRAP2 y un efecto inhibidor  de la MRAP2 cuando es expresada in vitro con estos receptores. Estos hallazgos son particularmente interesantes a la luz de los estudios con ratones Mrap2-knockout. El PKR1 es expresado en el núcleo arcuato del hipotálamo y es mediador de un efecto de saciedad independiente del efecto anoréxico de MC4R. Si la MRAP2 tiene un rol fisiológico en la supresión de la señal PKR1, se podría esperar que los animales Mrap2-knockout mostraran un fenotipo delgado, pero cuando esta acción se combina con la potente reducción en la saciedad que resulta  de la alteración de la acción de MC4R, se observa un fenotipo distinto. Sin embargo, surgen algunas preguntas relacionadas con esta hipótesis. Por ejemplo, ¿por qué el fenotipo de los ratones Mrap2-knockout proviene del núcleo paraventricular, mientras la acción del PKR1 ocurre en el núcleo arcuato?

   La evidencia emergente  sugiere que la MRAP2  puede ser más promiscua de lo que originalmente se pensaba. Los humanos con gen MRAP1 defectuoso exhiben insuficiencia adrenal sin otros problemas clínicos consistentes. Sin embargo, el MRAP1 es expresado en tejidos con poca o ninguna expresión de MC2R y la posibilidad de no presentar ninguna consecuencia  podría explicar la caracterización de los ratones Mrap^-/-.

   En conclusión, la MRAP1 interactúan físicamente con el MC2R y es requerida para el tráfico del receptor  y la unión del ligando. La MRAP2 es expresada principalmente en el sistema nervioso central  y parece tener un rol en la función del MC4R. Consistente con esta observación, los ratones Mrap2^-/- desarrollan fenotipo obeso. Sin embargo, las características de este fenotipo difieren de las de los animales Mc4r^-/- y sugiere que es posible un rol adicional, resultado de una interacción con otros receptores. En este contexto, estudios recientes reportan una interacción funcional de MRAP2 con receptores de prokineticina. La evidencia  de interacciones con otros receptores  y la diferencia en el patrón de expresión de los genes MRAP1 y MRAP2 sugieren que estas proteínas accesorias tienen un rol que va más allá de su interacción con los receptores melanocortina.

Fuente: Clark AJL y Chan LF (2017). Promiscuity among the MRAPs. Journal of Molecular Endocrinology 58: F1-F4.