Oxitocina en el cerebro

Entre aproximadamente 100 neuropéptidos identificados solo unos pocos atraen actualmente la atención de los científicos, incluyendo oxitocina (OXT), arginina vasopresina (AVP), hormona liberadora de corticotropina (CRH), neuropéptido Y (NPY), neuropéptido S (NPS), VIP/PACAP y colecistoquinina (CCK). Aunque han sido descritos efectos conductuales en salud y enfermedad, la mayoría de estos neuropéptidos carecen de eficacia clínica de agonistas o antagonistas.

   El interés en los mecanismos moleculares y neuronales de las acciones en el cerebro por una parte, y en los efectos conductuales y fisiológicos por otra parte, de la OXT especialmente en estudios en humanos, ha hecho que el número de publicaciones relacionadas con la OXT incrementara  hasta casi el doble en los últimos 20 años. Aunque la OXT sintética ha sido usada en la medicina obstétrica por más de 50 años,  ha sido en la última década que los efectos ansiolíticos, anti-estrés y pro-sociales de la OXT endógena o sintética no solo han sido revelados en animales de laboratorio, sino también en humanos, donde la OXT sintética ha sido usada por vía intranasal (IN).

   La OXT y el nonapéptido relacionado AVP son sintetizados  en distintas neuronas hipotalámicas que forman el sistema hipotálamo-neurohipófisis (SHN). Las neuronas OXT (y AVP) son  relativamente grandes (magnocelulares) con un diámetro de aproximadamente 20-35 µm y están localizadas bilateralmente en los núcleos supraóptico (NSO), paraventricular (NPV) y accesorio del hipotálamo. Estas neuronas se proyectan vía tallo hipofisario a la neurohipófisis, donde sus axones terminales forman contactos neurohemáticos con los capilares fenestrados locales, lo cual es esencial para la secreción de OXT en la circulación sanguínea. Además de las neuronas magnocelulares, existen neuronas parvocelulares, más pequeñas y en menor número, localizadas bilateralmente principalmente en la subdivisión dorsolateral del NPV. Las neuronas OXT parvocelulares son distintas de las neuronas OXT magnocelulares, no poseen proyecciones a la neurohipófisis y se conectan exclusivamente con cerebro medio, tallo cerebral y médula espinal. Las neuronas OXT parvocelulares también se conectan ipsilateralmente con el NSO y contralateralmente con el NPV, donde establecen contacto con las neuronas OXT magnocelulares para coordinar su actividad.  Las neuronas OXT parvocelulares y magnocelulares esencialmente forman el sistema OXT cerebral. Sus proyecciones y colaterales proporcionan el sustrato neuronal para la liberación central, intracerebral, de OXT. Adicionalmente, las dendritas  de las neuronas OXT magnocelulares en NSO y NPV forman la base para la liberación somatodendrítica local de OXT.

   Después de la generación de anticuerpos contra la OXT y la proteína transportadora neurofisina I en los años  de la década de los ochenta, numerosos estudios se han ocupado de la identificación de fibras OXT inmunoreactivas en el cerebro. Aunque la inmunoreactividad fue detectada en axones OXT distantes en varias regiones del cerebro anterior, la inmunoreactividad en el cerebro anterior solo se observó en pocas estructuras como septum lateral, tenia tecta y núcleo accumbens. Sin embargo, un estudio reciente con marcadores fluorescentes codificados genéticamente reporta axones OXT en aproximadamente 50 regiones del cerebro anterior de ratas. Las colaterales de las neuronas OXT de NSO y NPV, en general en número bastante bajo, se proyectan a la amígdala central y medial, septum lateral, corteza prefrontal, núcleo olfatorio anterior y núcleo accumbens. Las neuronas OXT magonocelulares, las cuales se caracterizan principalmente por sus proyecciones a la neurohipófisis, pueden o no responder colectivamente con liberación en las regiones centrales en respuesta a un estímulo fisiológico o un estresor.

   Aunque la discusión controversial se mantiene, la liberación central de OXT puede ocurrir de manera sináptica o no sináptica, probablemente como una combinación de liberación presináptica, dendrítica y somática. Estos diferentes modos de liberación contribuyen a la complejidad funcional del sistema OXT cerebral. La evidencia in vivo reporta liberación sináptica dependiente de Ca²⁺  extracelular en el septum, NSO y NPV demostrando que un estímulo despolarizante, o la omisión de Ca²⁺, puede estimular, o prevenir, la liberación local de OXT. Por el contrario, grandes vesículas de OXT no han sido localizadas en las zonas activas de las presinápsis en SON y núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo. Por tanto, la liberación intracerebral de OXT por las neuronas magnocelulares podría ocurrir principalmente por vía no sináptica, bien por colaterales axonales o terminales axónicos en el cerebro anterior y otras regiones del sistema límbico, así como por dendritas en NPV y NSO.

   Cuando son liberadas no sinápticamente, las moléculas OXT difunden en el espacio alrededor y actúan como neuromoduladores más que como neurotransmisores clásicos, uniéndose a los receptores de OXT (OXTR) virtualmente en todas las regiones del cerebro anterior. Los cálculos recientes sobre las concentraciones de OXT alrededor del sitio de liberación de OXT revelan un radio de aproximadamente 55-120 µM, más allá  de este radio las concentraciones de OXT no son suficientes para activar OXTR locales. Esto excluye la posibilidad que la difusión de OXT a regiones cerebrales distantes contribuya significativamente a sus acciones neuronales o conductuales. Las neuronas OXT parvo- y magnocelulares co-expresan glutamato como neurotransmisor convencional. Sin embargo, el balance entre la expresión de OXT y glutamato no está claro. La noción general es que la liberación coordinada de un neuropéptido neuromodulador de acción lenta y un aminoácido neurotransmisor de acción rápida es un mecanismo esencial para la modulación de procesos cognitivos, emocionales y metabólicos.

   La dinámica de liberación de OXT en distintas regiones del cerebro ha sido estudiada usando microdiálisis intracerebral en ratas, ratones y ovejas. Hay evidencia experimental convincente que la OXT plasmática de los capilares intracerebrales no contribuye significativamente al contenido del neuropéptido cuantificado en la microdiálisis. Por ejemplo, se estima que la concentración de OXT en el líquido extracelular del NSO es 100-1000 veces mayor que en el plasma. Por otra parte, la estimulación eléctrica u optogenética del NPV estimula la liberación de OXT en septum, amígdala central, corteza olfatoria anterior y núcleo del tracto solitario. Hay un acuerdo general que la OXT sanguínea no puede ser considerada como un indicador de la actividad del sistema OXT cerebral.

   Los estímulos reproductivos, como nacimiento y succión del pezón en la lactancia, activan la secreción de OXT como neurohormona por la neurohipófisis  en la circulación sanguínea y también disparan la liberación de OXT en el cerebro de una manera dependiente de región. En respuesta a los estímulos reproductivos aumenta la liberación de OXT en NPV, NSO, septum, hipocampo dorsal, núcleo del lecho de la estría terminalis, bulbo olfatoprio, núcleo accumbens y área preóptica medial. Asimismo, varios estresores fisiológicos, físicos y emocionales estimulan la secreción de OXT en la sangre y también la liberación intracerebral. La liberación de OXT también es estimulada en ratas por la exposición a un macho agresivo (NSO, septum, pero no NPV) y en ratas hembras vírgenes por exposición a una rata agresiva en etapa de lactancia a sus crías (NPV, pero no amígdala y septum). Estos ejemplos proporcionan evidencia de la liberación de OXT dependiente de región, la cual ocurre de manera independiente de la secreción periférica de OXT. Estos estímulos aversivos y estresantes están acompañados por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y existen múltiples interacciones entre el sistema OXT y el eje HHA. Por ejemplo, la corticosterona inducida por el estrés promueve la liberación de OXT por el NPV, mientras la OXT ejerce un tono inhibidor sobre la expresión hipotalámica de CRH y sobre el eje HHA en general. Esto es particularmente visible durante la lactancia, cuando los altos niveles cerebrales de OXT impactan sobre la respuesta atenuada del eje HHA.

   La gran variabilidad de efectos conductuales y fisiológicos de la OXT después de su liberación en distintas regiones del cerebro está basada en la unión de ligando al OXTR expresado en neuronas  o células  gliales en regiones hipotalámicas, límbicas, corticales y tallo cerebral. Sin embargo, la liberación dependiente de estímulo de OXT tiene que ser balanceada con una regulación de la expresión y unión de OXTR. Los modos de regulación de la expresión de OXTR incluyendo disponibilidad de ligando, mecanismos epigenéticos como metilación de ADN en el promotor de OXTR, microARN y la activación del receptor de estrógenos, α o β, resultan en patrones temporales y específicos de región de unión de OXTR. La desensibilización e internalización del OXTR después de la unión con el ligando agrega más complejidad a la regulación de este receptor. Esto proporciona la base molecular de las adaptaciones que subyacen a las acciones conductuales apropiadas a las demandas sociales o emocionales dependientes de edad y estímulo. En consecuencia, la mala adaptación en la unión del OXTR central, la cual ha sido asociada con estrés social y miedo social en roedores, contribuye a la etiología de las psicopatologías.

   La duración e intensidad de las acciones neuronales están determinadas principalmente por la concentración de OXT en el líquido extracelular y por la densidad y afinidad de OXTR. La calidad de los efectos neuronales agudos y a largo plazo de la OXT depende principalmente de la activación de las cascadas de señalización intracelular. Como receptor acoplado a proteína G (GPCR), el OXTR interactúa con los complejos proteína G heterotriméricos (G_α, G_β, G_γ) y puede relacionarse con múltiples rutas de señalización dependiendo del complejo proteína G específico involucrado. Por ejemplo, la activación de las proteínas G, G_αq y G_α11, las cuales son expresadas en el cerebro, estimulan la fosfolipasa C resultando en la generación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y 1,2-diacilglicerol (DAG). Mientras el IP3 moviliza Ca²⁺ de los depósitos intracelulares, el DAG activa la proteína quinasa C (PKC) y, a continuación   fosforila a otras proteínas.

   Otra ruta de señalización intraneuronal activada por OXTR vía Gq/11 y Gi/o es   la cascada proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Esta ruta, la cual requiere la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y la entrada de calcio extracelular a través canales del receptor transitorio potencial vanilloid tipo 2 (TRPV2), es esencial para el efecto ansiolítico de la OXT en el NPV de ratas machos y hembras. Más aún la cascada MEK1/2-MAPK del hipocampo ha sido asociada con la formación de memoria espacial regulada por OXT en animales lactantes, la cual es CREB-dependiente. En efecto, la activación de MAPK por MEK1/2 provoca la estimulación del factor de transcripción CREB y la posterior regulación de su cofactor CRTC (TORC) en el núcleo y la expresión del gen neuronal. La infusión central de OXT regula al alza 157 genes y regula a la baja 204 genes en el NPV. Entre los genes regulados al alza está el receptor de neuropéptido Y 5 (NPY5R), cuya actividad es suficiente para la ansiolisis en  general y necesario para el efecto ansiolítico de OXT en particular.

   Las rutas intraneuronales relacionadas con la activación aguda de OXTR son esenciales para inducir una respuesta neurona-específica que en última instancia resulta en respuestas conductuales o fisiológicas. Estas rutas identificadas en neuronas de hipocampo o hipotálamo han sido asociadas principalmente con ansiolisis inducida por OXT, formación de memoria  y conductas relacionadas con el estrés. Las rutas acopladas a OXTR neurona-específicas, las cuales dependen de la calidad de las proteínas G acopladas al OXTR, la densidad de expresión de OXTR neurona-específica y los tipos de neuronas que expresan OXTR dependiente de región cerebral,  pueden contribuir a la variabilidad y especificidad de las respuestas neuronales que resultan en los múltiples, y  algunas veces opuestos,  efectos conductuales del neuropéptido.

   Aunque el paso de OXT a través de la barrera hematoencefálica está aún en debate, numerosos reportes en roedores, monos y humanos indican el manejo de OXT en el cerebro en suficientes cantidades. Recientemente, OXT deuterada ha sido detectada en el líquido cefalorraquídeo y en varias regiones cerebrales incluyendo corteza orbito-frontal, tálamo y cuerpo estriado. Un estudio reciente con imágenes de resonancia magnética reporta una elevación inducida por OXT en el flujo sanguíneo  en cuatro regiones cerebrales pertenecientes  a la red social cerebral. Por otra parte, los mecanismos y las rutas de captación de la OXT IN en cantidades sustanciales en las regiones cerebrales involucradas en las conductas están aún bajo debate. Las posibles rutas de penetración de la OXT IN incluyen la captación en los nervios olfatorio y trigémino que conectan con el bulbo olfatorio y otras regiones cerebrales, la captación vía mucosa nasal vascular con alta densidad capilar, la captación en regiones que carecen de barrera hematoencefálica como los órganos circunventriculares y el transporte limitado a través de la barrera hematoencefálica. Los órganos circunventriculares carecen de barrera hematoencefálica, pero expresan OXTR. No han sido reportados efectos colaterales o consecuencias adversas en hombres o mujeres, adultos o niños, después de la aplicación IN aguda de OXT en dosis de 18 a 40 UI. Sin embargo, un cuadro diferente puede emerger después de la aplicación crónica de OXT. Dado el rol central de la OXT para las funciones cerebrales superiores, no es sorprendente que las variaciones en el gen Oxtr, como polimorfismos de nucleótido, estén asociadas con las diferencias individuales en la conducta, la fisiología y la anatomía del cerebro humano. Los polimorfismos en el OXTR han sido asociados con desregulación de las emociones  y la sociabilidad, estrés, disminución de la empatía y disminución de la sensibilidad materna, y con desórdenes como el autismo. El ejercicio físico como trotar o nadar estimula significativa el sistema OXT, lo cual es  reflejado por  incrementos en la actividad neuronal, la síntesis de OXT, la liberación intracerebral  o la  secreción en la circulación sanguínea.

   En conclusión, el neuropéptido OXT ha atraído la atención de investigadores en neurociencias, psicólogos, psiquiatras y el público en general por sus profundos efectos pro-sociales, ansiolíticos y anti-estrés, así como por su potencial aplicación para el tratamiento de enfermedades mentales asociadas con alteración de la competencia socio-emocional. Durante la última década se ha obtenido un sustancial progreso en el entendimiento de la compleja neurobiología del sistema OXY, incluyendo rutas oxitocinérgicas, patrones de liberación local, distribución del OXTR en el cerebro, señalización intraneuronal del OXTR. Sin embargo, las divergencias anatómicas de las neuronas OXT, sus múltiples proyecciones centrales, los distintos tipos de células sensibles a OXT en las regiones del cerebro y las múltiples rutas de señalización intraneuronal que determinan la respuesta celular específica, son factores que contribuyen a la variabilidad y especificidad de las respuestas neuronales que resultan en los múltiples, y algunas veces opuestos, efectos conductuales de la OXT.

Fuente: Grinevich V, Neumann ID (2021). Brain oxytocin: how puzzle stones from animal studies translate into psychiatry. Molecular Psychiatry 26:265-279.