Ácido úrico y disfunción de células β pancreáticas

La prevalencia de diabetes en el mundo es aproximadamente 8-9% y su incidencia varía entre 2,9 y 23,5 por 1000 habitantes. La prevalencia mundial de gota, definida como la deposición de cristales de urato monosódico mayormente en las articulaciones periféricas, varía de 0,1 a 10% y su incidencia  varía entre 0,3 a 6% por 1000 habitantes. La prevalencia y la incidencia de diabetes son mayores en pacientes con gota.

   El ácido úrico (AU), es el producto final del metabolismo de purinas, endógenas y exógenas (adenina y guanina). El hígado y el intestino son los sitios de mayor producción de AU endógeno, la cual es aproximadamente de 300-400 mg/día. La contribución de la dieta es aproximadamente de 300 mg/día con un pool total de 1200 mg en hombres y 600 mg en mujeres. La homeostasis del AU depende de un balance entre producción y catabolismo, donde 20-40% de AU es excretado por el tracto gastrointestinal y 60-80% por los riñones. El AU secretado por el intestino es posteriormente metabolizado por las bacterias intestinales (uricolisis intestinal). En los riñones, el AU es filtrado libremente, de la carga filtrada (concentración plasmática de AU x tasa de filtración glomerular) 90% es reabsorbido y, por tanto, la fracción de excreción de AU es aproximadamente de 10% (7-12%). Las funciones fisiológicas del AU  incluyen, pero se no limitan a, propiedades antioxidantes, mantenimiento de la función endotelial y defensa contra enfermedades neurológicas y autoinmunes.

   Los altos niveles de AU en suero constituyen un factor de riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). De acuerdo con los análisis de estudios de cohorte, cada mg/dl (59,48 µmol/L) de incremento en el nivel de AU en suero aumenta aproximadamente 6-17% el riesgo de desarrollar DMT2. Las altas concentraciones de AU están asociadas con resistencia a la insulina y disfunción de células β pancreáticas, dos defectos que son claves en la fisiopatología  de la DMT2. En sujetos sanos con concentraciones de AU en suero normales se reporta una correlación positiva entre niveles de AU en suero y concentraciones plasmáticas de glucosa, un índice de resistencia a la insulina. Adicionalmente, el aclaramiento renal de AU está inversamente asociado con resistencia a la insulina. Por otra parte, la hiperinsulinemia euglucémica aguda disminuye la excreción fraccional de AU por 26% (de 6,1 ± 0,8% a 4,5 ± 0,6%) en sujetos sanos, indicando que la insulina inhibe la excreción renal de AU y que los altos niveles de AU causan resistencia a la insulina afectando las rutas de señalización de la insulina. Aunque una relación causa-efecto entre hiperuricemia y diabetes es aún materia de debate, la evidencia experimental indica que los altos niveles de AU pueden dañar las células β pancreáticas.

   Los transportadores de urato incluyen: (i) transportador de urato 1/familia transportador de soluto 22, miembro 12 (URAT1/SLC22A12), (ii) subfamilia G unida a ATP, miembro2/ proteína de resistencia al cáncer de mama (ABCG2/BCRP), (iii) transportador de glucosa 9 (GLUT9/SLC2A9). La expresión de URAT1 en el páncreas endocrino es controversial y las variantes GLUT9 (GLUT9a y GLUT9b) son expresadas en células MIN6 de insulinoma de ratón, islotes pancreáticos de ratón e islotes pancreáticos humanos. La expresión de GLUT9 en células β pancreáticas es específica. Aunque el GLUT9 humano es un transportador de urato, este transportador también participa en la función de las células β.   

   En 1948, Griffiths reportó que conejos alimentados con una dieta deficiente en metionina y cisteína por 6-7 semanas disminuyó los niveles sanguíneos de glutatión por aproximadamente 40-53%. La inyección intraperitoneal de AU (1 g/kg) a estos conejos incrementó las concentraciones sanguíneas de glucosa a niveles hiperglucémicos y, por tanto, se  sugirió que el AU ejerce una acción diabetogénica. Está demostrado que la inhibición de la uricasa (urato oxidasa) en ratas con alimentación con AU, incrementa la glucosa en suero y disminuye la insulina en suero y, por tanto, disminuye la relación insulina/glucosa. Los ratones uricasa KO tienen intolerancia a la glucosa y son más susceptibles a desarrollar diabetes. Adicionalmente, en sujetos hiperuricémicos, las células β pancreáticas fallan en compensar las variaciones de sensibilidad a la insulina.

   El AU inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) en islotes pancreáticos aislados de rata, islotes pancreáticos de ratón y líneas de células β pancreática. La inhibición varía entre 30 y 80% dependiendo de la dosis de AU, tiempo de exposición y diferentes líneas celulares y animales estudiados. Altas concentraciones de AU disminuyen la GSIS aproximadamente 30-42% en células Min6, 46% en islotes aislados de ratón y 80% en islotes aislados de rata. La disminución de la GSIS en hiperuricemia puede ser debida a disminución de la expresión de la proteína MafA, un regulador clave de la secreción de insulina en las células β pancreáticas.

   La asociación entre AU y secreción de insulina es bastante compleja. Está  demostrado que el AU incrementa la GSIS en páncreas perfundido  aislado de rata. Adicionalmente, se ha reportado una correlación positiva entre AU en suero y secreción de insulina total usando la técnica de clamp hiperglucémico en pacientes con diabetes tipo 2 sin hiperuricemia. Los efectos de los altos niveles de AU sobre la secreción basal de insulina no son consistentes. En este contexto, ha sido reportada inhibición en islotes pancreáticos de rata así como ningún efecto sobre células Min6 e islotes pancreáticos aislados de rata.

   Además de disminución de la GSIS, otros mecanismos están involucrados en disfunción de células β  pancreáticas, desarrollo de intolerancia a la glucosa y DMT2 inducida por hiperuricemia. Estos mecanismos incluyen incremento de la producción de óxido nítrico (NO) por acción de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), incremento de la inflamación, incremento del estrés oxidativo e incremento de la muerte de células β por apoptosis. Estos mecanismos pueden ser incluidos en dos rutas que son activadas por el AU: (1) la ruta de señalización factor nuclear kappa B (NF-κB)-iNOS-NO, y (2) la ruta de señalización especies reactivas de oxígeno (ROS)-proteína quinasa activada por AMP (AMPK)- quinasa regulada por señal extracelular (ERK). El Au probablemente entra a las células β vía transportador GLUT9. El AU intracelular incrementa la producción de ROS, lo cual fosforila y activa la AMPK y posteriormente la ERK. La ERK fosforilada causa apoptosis de células pancreáticas.

   En células Min6, el AU activa la ruta de señalización NF-κB por fosforilación y degradación del inhibidor de κB (IκB); el NF-κB incrementa la expresión de iNOS y por tanto la producción de NO, lo cual causa disminución de GSIS y apoptosis de células β. En células RIN-m5F, el AU incrementa la expresión de mARN de mediadores inflamatorios, incluyendo quimioquina (dominio C-X-C) ligando 1 (CXCL-1 o KC), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) e interleuquina-6 (IL-6).

   Los altos niveles de AU inhiben el crecimiento de las líneas de células β pancreáticas INS-1 y RIN-m5F de una manera dependiente de dosis y tiempo vía ruta de señalización ROS-AMPK-ERK. Las altas concentraciones de AU también inducen estrés oxidativo en estas líneas de células. La elevación de ROS incrementa la fosforilación de AMPK, la cual a su vez incrementa la fosforilación de ERK, inhibiendo el crecimiento celular. La luteolina (un flavonoide) suprime la ruta de señalización NF-κB-iNOS-NO y el resveratrol (un compuesto polifenólico) incrementa la expresión de miR-126 y, por tanto, protege a las células β pancreáticas de la disfunción inducida por AU.

   Está demostrado que el tiempo del pico de AU en suero (5:08) y el nadir de NO en suero (5:32) coinciden en hombres sanos, sugiriendo que sus concentraciones están fisiológicamente relacionadas. Adicionalmente, en ratas machos,  los niveles de AU en suero se correlacionan inversamente con los metabolitos de NO en suero, con la hiperuricemia disminuyendo los niveles de metabolitos de NO en suero aproximadamente 40-50%.

   El AU incrementa la expresión de iNOS en las células β, disminuye la GSIS y causa apoptosis. Sin embargo, el rol potencial del NO en la disfunción de células β inducida por AU necesita más investigación. El NO producido por las diferentes isoformas NOS (NOS endotelial (eNOS), NOS neural (nNOS) e iNOS) ejerce diferentes efectos sobre la función de las células β y, en muchos casos, el NO derivado de eNOS/nNOS tiene relevancia fisiológica, mientras el NO derivado de iNOS en general tiene efectos patológicos. En células endoteliales, altos niveles de AU disminuyen la producción de NO, incrementan la actividad arginasa y suprimen la fosforilación estimulada por insulina de  PKB (Akt) y eNOS.  En células endoteliales de vena umbilical, una alta concentración de AU causa  sobre carga mitocondrial de calcio probablemente por cambio de dirección del intercambiador mitocondrial sodio-calcio (NCXmito) pasando de salida de calcio a entrada de calcio. Esta sobrecarga de calcio incrementa la producción de ROS, lo cual disminuye la expresión de eNOS y la liberación de NO, provocando disfunción endotelial. Debido a que el NCXmito está involucrado en la secreción de insulina por las células β, se puede especular que la hiperuricemia afecta la función de las células β por esta vía.

   Varias líneas de evidencia indican un potencial efecto favorable para la diabetes de las drogas que disminuyen los niveles de AU. El zurapamic, inhibidor de la reabsorción de AU en los riñones, protege células INS-1 e islotes pancreáticos aislados de rata contra el daño inducido por AU, disminuyendo la expresión de URAT1 y el estrés oxidativo. El alopurinol, inhibidor competitivo de la xantina oxidasa que disminuye la producción de AU, protege islotes pancreáticos aislados de rata neonatal contra los efectos citotóxicos de la estireptozotocina, probablemente a través de la disminución de los niveles intracelulares de AU. El alopurinol mejora la función endotelial en pacientes hipertensivos diabéticos tipo 2. El benzbromarone, una droga uricosúrica, inhibe la proteína ligadora de ácidos grasos 4 y mejora la tolerancia a la glucosa en ratones db/db con diabetes tipo 2. Un estudio reciente demuestra que en comparación con no usuarios, la incidencia de diabetes de nuevo inicio es más baja en pacientes con gota tratados con benzbromarone.

   En conclusión, la hiperuricemia está asociada con resistencia a la insulina, disfunción de células β pancreáticas y por tanto con el desarrollo de diabetes tipo 2. Aunque una relación directa entre altos niveles de AU y el desarrollo de diabetes es aún controversial hay alguna evidencia de daño de células β como resultado de altos niveles de AU en suero. La literatura disponible indica que el AU induce estrés oxidativo y respuesta inflamatoria en las células β pancreáticas. Asimismo, causa disminución de la GSIS y apoptosis de células β.  El AU estimula la expresión del gen iNOS provocando un incremento en la producción de NO, lo cual en general tiene efectos patológicas para las células β. Los investigadores que estudian  las acciones del AU sobre las células β  proponen la hipótesis que los efectos perjudiciales del AU ocurren con una concentración determinada. En apoyo de esta noción está demostrado que el efecto inhibidor del AU sobre la GSIS tiene una ocurrencia súbita en un umbral de 6,7 mg/dl (0,4 mM). Otra hipótesis de una potencial relación entre AU y diabetes es que los efectos de la hiperuricemia son potenciados en presencia de otros factores de riesgo como obesidad. Es importante tener presente que la extensión de resultados de estudios animales a humanos  debe hacerse con precaución porque el metabolismo de AU es diferente en humanos y roedores. A diferencia de los humanos, los roedores tienen uricasa y por tanto degradan AU más rápidamente. Esto hace que las concentraciones circulantes de AU en humano sean 5-20 veces mayores que en la mayoría de mamíferos.

Fuente: Ghasemi A (2021). Uric acid-induced pancreatic β-cell dysfunction. BMC Endocrine Disorders 21: 24.