Asprosina, resistencia a la insulina, diabetes y obesidad

El tejido adiposo no es solamente un depósito de reservas grasas, también es un órgano endocrino extremadamente activo. Como fuente de adipoquinas, juega un rol en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Numerosas adipoquinas muestran acción  multifuncional, por ejemplo, irisina, leptina, adiponectina, adipsina, resistina y visfatina. En años recientes, los estudios de investigación describen otra adipoquina multifuncional conocida como asprosina, la cual es un prometedor factor para combatir la obesidad.

   La asprosina es una hormona glucogénica inducida por el ayuno que fue descubierta por Romere y colaboradores en 2016. Es una proteína de 30 kDa con 140 aminoácidos y tres potenciales sitios para N-glucosilación. La asprosina es codificada por dos exones del gen FBN1 (exón 65:11 aminoácidos; exón 66:129 aminoácidos), el cual también codifica profibrillina, y es formada por el clivaje del C-terminal de la proteína fibrillina-1. El descubrimiento de la asprosina fue apoyado por investigaciones en pacientes con síndrome progeroide neonatal (NPS), inducido por una mutación rara, quienes se caracterizan por delgadez extrema, lipodistrofia y bajo consumo de calorías y gasto de energía simultáneamente con bajo nivel de insulina y euglucemia confirmando una alta sensibilidad a la insulina. Romere  et al demostraron que los pacientes con NPS exhibe una mutación en el gen FBN1, la cual resulta en una significativa y extrema reducción en el nivel de asprosina liberada por los heterocigotos. Estas observaciones fueron confirmadas posteriormente en modelos de ratón y conejo Fbn1NPS/+, donde se encontró que el fenotipo Fbn1NPS/+ protege a los animales contra el desarrollo de obesidad inducida por dieta y la diabetes mellitus. La disminución de los niveles de asprosina también ha sido observada en pacientes con acromegalia, un síndrome que se caracteriza por resistencia a la insulina y diabetes, acompañados por disfunción del tejido adiposo y reducción de la masa grasa. La asprosina es producida y secretada principalmente por los adipocitos del tejido adiposo blanco durante el ayuno y la concentración en suero de individuos sanos alcanza valores en el rango de 5,94±3,04 nmol/l en hombres y 4,02±0,49 en mujeres. La vida media de la asprosina en la circulación es relativamente corta, aproximadamente 20 y 145 minutos para la forma His-Tag bacteriana recombinante y glucosilada, respectivamente.

   El principal órgano blanco de la acción de la asprosina es el hígado, donde promueve la producción y liberación de glucosa. La asprosina actúa a través del receptor Olfr734 e induce la producción de glucosa en el hígado en estado de obesidad y de ayuno. El Olfr734 es un ortólogo de ratón del receptor humano OR4M1 (miembro 1 de la subfamilia M de la familia de receptor olfatorio 4). La asprosina, como hormona gluconeogénica inducida por el ayuno usa un sistema mensajero proteína G y AMP cíclico (cAMP) para la activación de la proteína quinasa A (PKA) en el hígado e incrementa la liberación de glucosa por los hepatocitos. La acción de la asprosina es independiente de la activación de glucagón y el eje catecolaminas que también están involucrados en la liberación de glucosa. Los altos niveles de insulina revierten la acción de la asprosina inhibiendo el incremento inducido por asprosina en la actividad PKA y la liberación de glucosa. De acuerdo con estos hallazgos, la asprosina tiene una oposición funcional con la insulina. Más aún, los niveles de asprosina se correlacionan fuertemente con los niveles de glucosa, cuando los niveles de glucosa bajan estimulan la producción de asprosina (estado de ayuno), mientras los altos niveles de asprosina inhiben la producción de asprosina (estado alimentado). Los niveles de asprosina fluctúan de acuerdo con el ritmo circadiano, después del ayuno de la noche, sus niveles aumentan significativamente en humanos, ratones y ratas, y luego disminuyen después de una comida. Una inyección de asprosina recombinante también provoca un pico inmediato de glucosa e hiperinsulinemia.

   La asprosina es una hormona importante en la regulación del apetito. La asprosina cruza la barrera hematoencefálica y estimula  el apetito activando las neuronas orexigénicas péptido relacionado con el agouti (AgRP) en el hipotálamo y, simultáneamente, provoca la inhibición indirecta de las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado del hipotálamo. El efecto de la asprosina está asociado con la activación del eje Gαs-cAMP-PKA. La activación de las neuronas orexigénicas en el núcleo arqueado libera AgRP, un neuropéptido altamente orexigénico, neuropéptido Y (NPY) y GABA que son importantes para promover la alimentación. Las investigaciones demuestran que la mutación en el gen FNB1 (fenotipo Fbn1NPS/+) induce cambios en la actividad de las neuronas AgRP+ en ratones (disminuye la tasa de disparo y el potencial de membrana); esta condición es revertida después de la inyección intracerebroventricular de asprosina. Adicionalmente, la administración de asprosina revierte la hipofagia en ratones con la mutación del FBN1, la cual también se observa en pacientes con NPS. La asprosina actúa directamente sobre las neuronas AgRP+, causando su lenta y gradual activación, lo cual resulta en un gradual incremento en el apetito y el consumo de alimento. Este modo de interacción es más parecido a la acción  de la leptina que a la de la ghrelina, la cual causa un súbito y rápido incremento en el apetito. En este sentido, la asprosina, como hormona inducida por el ayuno estimula la ingesta de alimentos y participa en el mantenimiento del balance energético en el cuerpo bajo condiciones fisiológicas. Una situación diferente se observa en el caso de la obesidad y la resistencia a la insulina, donde los niveles de asprosina son patológicamente elevados, lo cual a su vez, incrementa el apetito y altera el mantenimiento de la homeostasis energética. La administración de anticuerpos anti-asprosina reduce significativamente el nivel patológicamente elevado de asprosina y disminuye la actividad de las neuronas AgRP. Los investigadores han demostrado que  un elevado nivel de asprosina puede acompañar la anorexia nervosa y puede estar involucrado en el desarrollo de bulimia en estos pacientes. Otros investigadores especulan que el nivel disminuido de  asprosina que se observa en pacientes oncológicos está involucrado en el desarrollo de anorexia cancerosa o podría ser usado para combatir esta condición.  Sobre la base de estos hallazgos se ha propuesto que la asprosina es un prometedor blanco para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.

   El nivel patológicamente elevado de asprosina se observa en pacientes con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) y tipo 2 (DMT2), mientras es reducido en ratas con diabetes inducida por estreptozocina. Los elevados niveles de asprosina son un factor de riesgo para el desarrollo de DMT2, los pacientes con DMT2 desarrollan liberación anormal de asprosina en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa. Más aún, los elevados niveles de asprosina de los pacientes con DMT2 se correlacionan no solo con resistencia a la insulina, sino también con el riesgo ateroesclerótico  de enfermedades cardiovasculares. Considerando el efecto prodiabetogénico de la asprosina, es importante señalar que  la liberación de asprosina también puede ser inducida por la hiperlipidemia, a través de la ruta mediada por TLR4/JNK y puede provocar disfunción de células β pancreáticas y, en consecuencia, alterar la liberación de insulina. Más aún, la asprosina recombinante intensifica la respuesta inflamatoria de manera dosis dependiente. La asprosina también altera la sensibilidad a la insulina en células musculares promoviendo inflamación y estrés de retículo endoplásmico (ER) provocando resistencia a la insulina en músculo esquelético, la cual depende de la activación de la ruta PKCδ/SERCA-2 por la asprosina. El nivel de asprosina también se correlaciona con la relación albúmina/creatinina urinaria, considerada como un índice útil en la detección temprana de la nefropatía diabética, y en combinación con el nivel de adiponectina, la asprosina podría ser un marcador del diagnóstico temprano de la enfermedad hepática grasa  no alcohólica (NAFLD). Por otra parte, el nivel de asprosina aumenta en mujeres embarazadas con diabetes mellitus gestacional (DMG) y su recién nacido, lo cual sugiere que la asprosina podría ser un marcador del diagnóstico temprano de DMG. El nivel de asprosina es elevado no solo en las mujeres con DMG, sino también en mujeres con pre-eclampsia. La expresión de asprosina también se ha observado en la placenta, pero no se ha encontrado una correlación significativa. El nivel de asprosina también es elevado en niños obesos, con mayores niveles en hembras que en varones. Entonces, la asprosina es un factor que favorece el desarrollo de obesidad y enfermedades acompañantes como DMT2, mientras promueve el desarrollo de resistencia a la insulina.

   La asprosina regula la función y supervivencia de células del estroma mesenquimal (MSC) y tiene un efecto positivo en la efectividad de su uso en el tratamiento de infarto de miocardio. La administración intracardiaca de MSC pre-incubadas con asprosina mejora la región cardiaca infartada y reduce la fibrosis cardiaca. Adicionalmente, la asprosina reduce el daño de MSC inducido por radicales libres y la apoptosis activando las rutas ERK1/2 y PI3K/AKT, regulando al alza la enzima oxidativa SOD-2 e inhibiendo la producción de radicales libres. El efecto cardioprotector de la asprosina ha sido demostrado en un modelo celular, en el cual la asprosina protege a los cardiomiocitos a través de la apoptosis inducida por hipoxia. Sin embargo, en estudios clínicos, los pacientes con cardiomiopatía dilatada con alto nivel de asprosina tienen un menor riesgo de consecuencias clínicas adversas que los pacientes con bajos niveles de asprosina (<210 ng/ml). En otros estudios, la asprosina tiene un efecto protector contra el daño de células endoteliales microvasculares cardiacas causado por altas concentraciones de glucosa. Considerando estos hallazgos, se puede pensar que la asprosina es un factor cardioprotector y citoprotector contra el daño celular relacionado con la hipoxia o la acción de  los radicales libres.

   La asprosina y su interacción con el OLFR734 afecta la fertilidad masculina, especialmente en individuos obesos. El OLFR734 es altamente expresado en el testículo y en una pequeña cantidad en el ovario. El efecto de la obesidad sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada está bien descrito y es conocido que la obesidad reduce la capacidad de los testículos para producir la cantidad correcta de testosterona y también reduce el número efectivo de espermatozoides. La discapacidad del gen OLFR734 en ratones no afecta la viabilidad y morfología de los espermatozoides, pero reduce significativamente su motilidad progresiva, la cual es importante para el movimiento del espermatozoide en el tracto reproductor femenino. El tratamiento con asprosina mejora significativamente la motilidad de los espermatozoides con un impacto positivo en la fertilidad. Adicionalmente, la administración de asprosina incrementa el nivel de ATP y cGMP  revirtiendo la disminución de la fertilidad relacionada con la edad al mejorar la motilidad de los espermatozoides.

   El rol de la asprosina y el OLFR734 en la función del ovario no está muy claro.  Sin embargo, algunos estudios sugieren que la asprosina puede ser un factor importante que regula la función de los folículos ováricos. La expresión del precursor de asprosina, FBN1, y su potencial receptor OR4M1 varía significativamente en células granulosas y tecales. Más aún, la asprosina incrementa la producción de androstenediona inducida por LH sin afectar la producción de progesterona. El nivel de asprosina cambia en el curso del ciclo menstrual de la mujer y el uso de anticonceptivos se acompaña con una disminución en el nivel de asprosina. El rol de la asprosina en la patogénesis y progresión del síndrome de ovario poliquístico (PCOS) aún no está claro. Algunos estudios demuestran una relación significativa entre nivel elevado de asprosina en suero y el riesgo de desarrollo de PCOS en mujeres con resistencia a la insulina. Otros estudios indican que el nivel de asprosina es elevado en mujeres con PCOS y se correlaciona positivamente con el nivel de testosterona y prolactina, pero negativamente con los niveles de estradiol y globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Por el contario, algunos estudios demuestran que los niveles de asprosina no aumentan significativamente en mujeres con PCOS.

   La expresión del gen FBN1 que codifica a la asprosina se encuentra no solo en tejido adiposo sino también en músculo esquelético. Varios estudios indican que el nivel de asprosina es modulado por la actividad física. Los autores indican que un programa de ejercicio aeróbico de 8 semanas reduce efectivamente el nivel de asprosina en ratones con DMT1. Los investigadores observaron que la ruta PKA/TGF-β hepática dependiente de la asprosina fue afectada por una reducción en los niveles de PKA y TGF-β y un incremento en la ruta AMPK. Estos hallazgos sugieren que la actividad física adecuadamente seleccionada puede ser un factor que podría reducir el alto nivel de asprosina observado durante el curso de la diabetes o el síndrome metabólico. Hasta ahora, ningún estudio ha verificado el efecto de las diversas formas de actividad física para caracterizar completamente las posibilidades de modular el nivel de asprosina en el evento de su sobre expresión patológica. Sin embargo, los datos disponibles indican que la actividad física tiene un gran potencial para su uso en este campo. Los estudios en individuos sanos demuestran que el ejercicio anaeróbico de alta intensidad y corta duración incrementa significativamente los niveles plasmáticos de asprosina en mujeres pero no en hombres. Más aún, el nivel de  asprosina se correlaciona positivamente con los niveles de adiponectina e irisina, pero negativamente con el nivel de leptina. El efecto del ejercicio aeróbico agudo sobre el nivel de asprosina fue explorado en un estudio con hombres sanos y obesos.  Los investigadores demostraron que una sesión de entrenamiento de 30 minutos reduce significativamente el nivel de asprosina, pero este efecto es más pronunciado en el grupo de hombres obesos si el entrenamiento se lleva a cabo en horas de la noche (8:00 pm a 10:00 pm). Estos resultados sugieren que la duración y la intensidad del ejercicio pueden tener un efecto diverso, algunas veces opuesto, sobre la liberación de asprosina.

   En conclusión, la asprosina, como hormona inducida por el ayuno, regula la ingesta de alimentos y el aporte de energía a través de un incremento gradual en el apetito. Su nivel de correlaciona con el contenido de tejido adiposo blanco, su principal fuente. Por tanto, niveles aumentados de asprosina se observan en personas obesas y con sobrepeso. Como factor que incrementa el apetito e induce liberación de glucosa, contribuye al desarrollo de obesidad, síndrome metabólico y diabetes. Por otra parte, la asprosina es un potencial blanco para combatir la obesidad y enfermedades metabólicas mediante el uso de anticuerpos anti-asprosina. Los niveles plasmáticos de asprosina pueden ser modulados diferencialmente por la actividad física; el ejercicio anaeróbico intenso incrementa el nivel de asprosina mientras el ejercicio aeróbico lo disminuye. La asprosina es una molécula multifuncional debido a la localización de sus receptores en numerosos tejidos como hígado, riñones, corazón, músculos esqueléticos, testículos y ovarios.

Fuente: Mazur-Bialy AI (2021). Asprosin-a fasting-induced, glucogenic, and orexigenic adipokine as a new promising player. Will it be a new factor in the treatment of obesity, diabetes, or infertility? A review of the literature. Nutrients 13:620.