Galanina y metabolismo de la glucosa

Los recientes estudios preclínicos y clínicos indican que los péptidos de la familia galanina (galanina, péptido similar a galanina, alarin y spexin) pueden regular el metabolismo de la glucosa, aliviar la resistencia a la insulina y disminuir la probabilidad de diabetes mellitus tipo 2. La galanina, un péptido de 29/30 aminoácidos, fue descubierta en 1983 como una hormona  peptídica derivada del intestino. Este péptido está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico, así como también en otros tejidos como músculo esquelético, músculo cardiaco, macrófagos, tejido adiposo e islotes pancreáticos. La galanina puede modular funciones fisiológicas y fisiopatológicas, incluyendo aprendizaje, memoria, sueño, alimentación, inflamación, dolor, conducta sexual, conducta parental, liberación de insulina y liberación de hormonas hipofisarias. La acción biológica de la galanina es a través de la unión a tres subtipos de receptores (GAL1-3) acoplados a proteína G y con alta expresión en hipófisis, islotes pancreáticos, glándula tiroides, glándulas adrenales, miocardio, núcleo arqueado del hipotálamo (ARC), hipocampo, área tegmental ventral (VTA) y núcleos del rafe. La activación central de GAL2 por la galanina mejora el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. La galanina incrementa la liberación hipotalámica de óxido nítrico que favorece la captación de glucosa en tejidos metabólicos como músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. Adicionalmente, la galanina mejora la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina estimulando la liberación de óxido nítrico por las neuronas entéricas.   Para entender los efectos de cada subtipo de receptor, se han desarrollado ligandos específicos de los GAL, como el agonista de GAL1, M617; los agonistas de GAL2, M1145, M1153, M1160, NAX 810, Ala5-galanina (2-11) y J18; el antagonista de GAL2, M871 y los antagonistas de GAL3, SNAP37889 y SNAP398299.

   El péptido similar a galanina (GALP), segundo miembro de la familia de péptidos galanina, fue descubierto en 1999 en el hipotálamo porcino. El GALP es un péptido de 60 aminoácidos que muestra la misma secuencia homologa con la galanina (1-13) en posición 9-21 y puede activar los tres GAL como un ligando endógeno. Las neuronas que expresan GALP están limitadas principalmente en el ARC del hipotálamo y la hipófisis posterior. En el hipotálamo, las neuronas GALP positivas se proyectan a varias regiones cerebrales para modular la homeostasis de energía. Varios estudios proponen que el GALP regula el metabolismo y la homeostasis energética a través de la activación de GAL2/3.

   El alarin, tercer miembro de la familia de péptidos galanina, es un neuropéptido de 25 aminoácidos, aislado en 2006 de gangliocitos de tumores neuroblásticos humanos. El alarin es codificado con una variante de GALP que resulta de la exclusión del exón 3 del gen GALP. El alarin se distribuye principalmente en el bulbo olfatorio accesorio, el área preóptica medial, la amígdala y diferentes núcleos del hipotálamo en ratones; el locus coeruleus y el locus subcoeruleus en ratas. El alarin no se une a ningún GAL conocido. El alarin (6-25) antagoniza los efectos específicos del alarin sobre la ingesta de alimentos. Esto sugiere que los efectos del alarin sobre el metabolismo energético son mediados por un receptor diferente a los GAL conocidos. El alarin puede tener receptores específicos que aún no han sido determinados. Hasta el presente la investigación sobre los caracteres fisiológicos y farmacológicos del receptor de alarin ha sido insuficiente.

   El spexin, nuevo miembro de la familia de péptidos galanina, es un neuropéptido de 14 aminoácidos identificado en 2007 por bioinformática a partir de los datos del proteoma humano, confirmado posteriormente usando modelos probabilísticos basados en el genoma de varios vertebrados. El spexin se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central y periférico así como también en otros tejidos como hígado, riñón,  pulmón, tiroides, ovario, piel, estómago, intestino, islotes pancreáticos, adrenales y testículos en varias especies. Los estudios sobre la unión a receptores indican que el spexin puede ser un ligando natural de GAL2/3.

   Numerosos estudios han evaluado los efectos de la galanina sobre el metabolismo de la glucosa. Por una parte, la galanina inhibe la secreción de insulina en una variedad de especies incluyendo ratones, ratas, perros y humanos. La galanina inhibe la secreción de insulina vía G(o) 2 de la familia de proteínas G(i/o) en las células β de los islotes pancreáticos. Por otra parte, la galanina tiene efectos beneficiosos sobre la sensibilidad de insulina bajo condiciones de diabetes tipo 2 a pesar de las evidencias que demuestran que los niveles de galanina disminuyen con el inicio de la diabetes tipo 2.

   Hay muchas evidencias que apoyan la paradoja acerca de los efectos de la galanina sobre la secreción y sensibilidad de insulina. (1) Los niveles de glucosa sanguínea disminuyen después de la inyección de galanina en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo en ratas machos. En línea con la capacidad central de la galanina para revertir la hiperglucemia in vivo, la administración crónica de galanina oral mejora la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina vía sistema nervioso entérico en ratones machos diabéticos. (2) La galanina puede elevar el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo, músculo cardiaco y músculo esquelético de ratas machos diabéticos. Las inyecciones de galanina en el NPV favorecen el metabolismo de carbohidratos sobre el metabolismo de lípidos en el músculo para mejorar los disturbios metabólicos inducidos por una dieta rica en grasas. La galanina promueve el desvío de la oxidación de lípidos en el músculo esquelético  hacia el almacenamiento en el tejido adiposo. Hay un efecto preferencial sobre el metabolismo de carbohidratos en el músculo para aliviar la hiperglucemia. (3) Cuando son expuestos a una dieta rica en grasas,  ratones machos con deficiencia de galanina o GAL1 reducen la captación de glucosa independiente de insulina y la sensibilidad a la insulina en comparación con los controles sanos en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Por el contrario, ratones transgénicos homocigotos para galanina muestran incrementos en la sensibilidad a la insulina y las tasas metabólicas de lípidos y carbohidratos. (4) Los niveles de mARN del transportador de glucosa GLUT2 disminuyen en células no inervadas por fibras galanina positivas, pero no en las células galanina-hiperinervadas. La elevación de galanina en el hipotálamo media un incremento en el gasto de energía y el metabolismo de la glucosa,  y  la reducción de peso en ratones machos tratados con antagonistas AP1. (5) La inhibición farmacológica de GAL por antagonistas del receptor incrementa la  resistencia a la insulina. Los datos en músculo esquelético y tejido adiposo revelan que el tratamiento con M35, un antagonista de la galanina, disminuye significativamente el mARN de GLUT4 y la expresión de la proteína en comparación con los controles. La galanina endógena  no solo eleva los niveles de expresión de mARN y proteína GLUT4, sino también la translocación de GLUT4 de los compartimentos intracelulares a la membrana plasmática en músculo esquelético y tejido adiposo para sostener la sensibilidad a la insulina.

   Estudios recientes revelan que la galanina es un importante mediador de la acción anorexigénica de la leptina en el hipotálamo lateral. Los alimentos ricos en grasa/ricos en sucrosa pueden interrumpir la acción anorexigénica de la leptina y disminuir la sensibilidad a la leptina en el hipotálamo lateral. La activación del GAL2 central media el efecto promotor de la galanina sobre la sensibilidad a la leptina en el hipotálamo lateral. Por tanto, la activación farmacológica de la señal GAL2 por administración del agonista M1145 mejora el control glucémico vía restauración de la sensibilidad a la leptina.  La administración central de M1145 también disminuye la hiperglucemia y la resistencia a la insulina vía modulación de la expresión de PGC1a/GLUT4. El mecanismo del efecto cooperativo entre galanina e insulina puede tener relación con sus cascadas de señalización. La galanina promueve el tráfico de GLUT4 y la captación de glucosa al menos por dos rutas de señalización. La primera ruta es  activando al  GAL1 vía Gi/o para disminuir la actividad de las proteínas ligadoras del elemento de respuesta a AMPc, lo cual resulta en la activación de la proteína quinasa B (PKB) y el sustrato de 160 kDa (AS160). La segunda ruta es activando al GAL2 vía Gq/11 para hidrolizar inositol fosfato, lo cual resulta en activación de PKB. Estudios recientes demuestran que la administración de galanina incrementa significativamente la actividad de PKB y AS160 en músculo esquelético y tejido adiposo de ratas con diabetes tipo 2. La ruta de señalización canónica de la insulina para disparar la translocación de GLUT4 está compuesta por PKB y AS160. Entonces, PKB y AS160 son los puntos de encuentro de las rutas de señalización de la insulina y la galanina para disparar la translocación de GLUT4. Esta coincidencia e intersección entre ambas cascadas de señalización puede amplificar la intensidad de la señal y aumentar la eficacia de transmisión de la señal, lo cual resulta en una mayor translocación de GLUT4 en miocitos y adipocitos de ratas con diabetes tipo 2. Estos resultados sugieren que hay un sinergismo entre galanina e insulina en el tratamiento de la resistencia a la insulina a través de la ruta PKB/AS160/GLUT4.

   Numerosos estudios reportan que la administración intracerebroventricular (icv) de GALP puede disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal de ratas y ratones machos y hembras. La administración central de GALP también incrementa la β-oxidación de ácidos grasos en el hígado y la lipólisis en el tejido adiposo vía estimulación del sistema nervioso simpático en ratones machos. Estos resultados sugieren que la administración central de GALP tiene un efecto anti-obesidad. Por otra parte, el GALP incrementa significativamente el consumo de oxígeno, la tasa metabólica y el gasto de energía. Sin embargo, algunos estudios reportan que la inyección central de GALP incrementa la captación de glucosa, el metabolismo de lípidos y la expresión de mARN de GLUT4, pero inhibe la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos en ratones machos. Estos resultados sugieren que el GALP puede jugar un rol  en el reajuste del balance energético en circunstancias nutricionales cambiantes.

   El alarin juega roles reguladores similares a los de la galanina en actividad orexigénica y metabolismo energético. La administración central de alarin incrementa el consumo de oxígeno, pero suprime la pérdida de calor, provocando un lento y coordinado aumento de la temperatura corporal en ratas machos.  Por otra parte, un estudio reciente demuestra que el tratamiento central con alarin incrementa significativamente el peso corporal, la captación de glucosa, los niveles plasmáticos de adiponectina y la expresión de mARN y proteína GLUT4. Estos resultados sugieren el sistema central de proyección de alarin puede facilitar la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa a través del incremento del contenido y la translocación de GLUT4 desde el pool intracelular a la membrana plasmática en adipocitos y músculo esquelético de ratas con diabetes tipo 2.

   Los estudios en animales demuestran que el nivel de spexin está íntimamente relacionado con resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2. (1) La inmunoreacción de spexin en islotes pancreáticos y su liberación por los islotes aumentan significativamente después de la administración de glucosa. Adicionalmente, la secreción de insulina disminuye después de la inyección de spexin en ratas machos obesos. Por otra parte, los niveles plasmáticos o hipotalámicos de spexin aumentan después del tratamiento con glucosa o insulina. Estos resultados sugieren que hay un asa de retroalimentación negativa entre insulina y spexin en los islotes pancreáticos, el spexin disminuye la secreción de insulina, mientras la insulina incrementa el nivel de spexin. (2) La inyección subcutánea crónica de spexin reduce la ingesta de alimentos en ratas hembras obesas. El tratamiento con spexin no solo provoca pérdida de peso sino que también mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratas machos diabéticos. Estos resultados sugieren que el spexin juega un rol importante en la homeostasis de la glucosa. (3) Está bien establecido que el spexin suprime la lipogénesis y la acumulación de grasa en el hígado. El tratamiento con spexin suprime la captación de ácidos grasos de cadena larga en adipocitos y hepatocitos de ratones machos obesos. El spexin suprime la lipogénesis y la captación de glucosa vía activación de receptores GAL2 y GAL3 en adipocitos humanos. Estos resultados indican que el spexin es un regulador del metabolismo energético en adipocitos y hepatocitos y potencialmente puede ser una opción en el tratamiento de la obesidad.

   Los estudios clínicos indican que la concentración de galanina se correlaciona con la morbilidad de diabetes mellitus  tipo 2 en humanos. Los niveles plasmáticos  de galanina elevados se encuentran en pacientes con síndrome metabólico, hombres y niños obesos y personas con diabetes tipo 1, tipo 2 o gestacional. Estos datos son apoyados por una serie de estudios que demuestran que los niveles plasmáticos de galanina aumentan después de la administración de glucosa. Los niveles de galanina también se correlacionan positivamente con la concentración sanguínea de glucosa en ayunas en voluntarios sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante una prueba de tolerancia a la glucosa y con los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) en niños con diabetes mellitus tipo 1. Adicionalmente, los estudios epidemiológicos apoyan la relación inversa entre galanina y los índices de tolerancia a la glucosa alterada y resistencia a la insulina. Sin embargo, la infusión endovenosa de galanina (80 y 160 pmol/kg/min) en voluntarios masculinos sanos o pacientes diabéticos y no diabéticos con acromegalia casi no cambia los niveles de glucosa e insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Por otra parte, una relación entre galanina y resistencia a la insulina también ha sido sugerida por el hecho de resistencia a la galanina. Resulta paradójico, en primera instancia, que la galanina pueda incrementar la sensibilidad a la insulina para reducir el nivel de glucosa sanguínea, pero en los pacientes con hiperglucemia y diabetes mellitus tipo 2 se observe un alto nivel circulante de galanina. Esto es similar a la situación de la insulina que disminuye el nivel de glucosa sanguínea, pero los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 frecuentemente presentan hiperinsulinismo e hiperglucemia. En este contexto, recientemente, ha surgido el concepto de resistencia a la galanina, el cual se refiere a la discrepancia entre nivel alto de galanina y bajo manejo de glucosa. Los resultados apoyan la conjetura que el alto nivel de galanina es en respuesta al desarrollo de resistencia a la galanina en sujetos masculinos obesos y diabéticos tipo 2.

   Los elevados niveles plasmáticos de alarin se encuentran en pacientes con tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico. Adicionalmente, los niveles de alarin se correlacionan positivamente con la glucosa sanguínea en ayunas, triglicéridos y HbA1c en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico. Más aún, la infusión oral de glucosa en voluntarios masculinos sanos incrementa los niveles circulantes de alarin, mientras la hiperinsulinemia aguda disminuye transitoriamente los niveles circulantes de alarin, lo cual sugiere que los niveles circulantes de alarin están asociados con resistencia a la insulina.

   Los bajos niveles plasmáticos de spexin se encuentran en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 y síndrome metabólico. Además, los niveles plasmáticos de spexin durante el ayuno son más bajos en mujeres y niños obesos en comparación con sujetos delgados, pero son altos en mujeres con diabetes mellitus gestacional, la cual se caracteriza por hiperglucemia y resistencia a la insulina. Recientemente, se ha demostrado que la concentración plasmática de spexin  aumenta seis meses después de la cirugía de bypass gástrico en Yde Roux  en mujeres con obesidad severa. Los estudios clínicos indican que el gen spexin es marcadamente regulado a la baja en la grasa subcutánea en sujetos obesos. Por tanto, la expresión de spexin en tejido adiposo así como los niveles circulantes están reducidos en individuos con obesidad. Estos datos sugieren que el spexin puede jugar un rol protector contra la obesidad y la diabetes. La relación entre spexin e insulina es sugerida por el hecho que ambas hormonas exhiben una correlación recíproca durante el día con los niveles de insulina altos cuando los niveles de spexin son bajos y viceversa. Adicionalmente, los niveles de spexin se correlacionan negativamente con el contenido de glucosa sanguínea en ayunas, HbA1c y triglicéridos en mujeres obesas y con diabetes tipo 2.

   Es posible que la galanina pueda contribuir a las diferencias sexuales en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. La mayor parte de los estudios que examinan el rol de la galanina en el metabolismo de la glucosa, preclínicos y clínicos, han sido hechos en hombres. Sin embargo, varios estudios sugieren que la galanina puede ejercer muchos de sus efectos bioquímicos de manera específica de género. En hombres, el grado de localización de GAL en las neuronas entéricas es menor que en mujeres. Por otra parte, la galanina es un producto inducible por estrógenos en una población de neuronas GnRH en el hipotálamo de ratas hembras. Una proporción sustancial de las neuronas que expresan galanina  en el hipotálamo son ERα positivas. El tratamiento con estradiol de ratas ovarectomizadas resulta en niveles altos de galanina en intestino y cerebro. Otro estudio reporta que los estrógenos incrementan la expresión de galanina y sus receptores, pero el mecanismo exacto es desconocido. Los niveles plasmáticos de galanina aumentan en pacientes femeninos con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con pacientes masculinos, lo cual puede indicar que la galanina es importante en la etiología de la diabetes mellitus tipo 2 y es más común en hembras. Estos estudios apoyan la idea que la función de la galanina aumenta en roedores hembras y que los estrógenos actúan sobre ERα en el hipotálamo para incrementar la síntesis de galanina. Aunque las diferencias sexuales en galanina han sido reportadas por varios estudios, ni los mecanismos que subyacen a esta diferencia sexual ni las consecuencias funcionales de esta disparidad son entendidos completamente.

   Estudios recientes demuestran que la galanina puede afectar el gasto de energía y la utilización de glucosa en las neuronas proopiomelanocortina (POMC) del hipotálamo. Las neuronas POMC han sido involucradas en la señal central de los estrógenos para regular procesos metabólicos. La alteración de ERα en neuronas POMC de ratones hembras causa hipometabolismo, hiperfagia e incremento de la adiposidad visceral.  Dado que los estrógenos incrementan la expresión de galanina vía ERα en las neuronas que expresan galanina, la galanina podría regular a la baja el efecto modulador del ERα en las neuronas POMC del hipotálamo sobre el metabolismo energético.

   En conclusión, los datos actuales apoyan la idea que los péptidos de la familia galanina pueden regular el metabolismo de la glucosa y mejorar la resistencia a la insulina, lo cual disminuye la probabilidad  de diabetes mellitus tipo 2. La familia de péptidos galanina ejerce una serie de efectos metabólicos, incluyendo la regulación de la motilidad intestinal, el peso corporal y el metabolismo de la glucosa. La activación farmacológica de la señal galanina puede ser de valor terapéutico para mejorar la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2.

Fuente: Fang P et al (2020). Galanin peptide family regulation of glucose metabolism. Frontiers in Neuroendocrinology 56: 100801.