FGF21 y preferencia de macronutrientes

La capacidad para responder a las variaciones en el estatus nutricional depende de los sistemas reguladores que monitorean la ingesta de nutrientes y alteran adaptativamente el metabolismo y la conducta alimenticia durante la restricción de nutrientes. En las últimas décadas se ha producido un notable progreso en el conocimiento de los mecanismos endocrinos y neurales que controlan la ingesta de alimentos en respuesta a variaciones en el estatus nutricional. El descubrimiento de hormonas como la leptina, la cual actúa en el cerebro para controlar la ingesta de alimentos y el balance energético, disparó un amplio esfuerzo que colectivamente ha identificado señales endocrinas que actúan centralmente así como también una variedad de poblaciones neurales y circuitos que responden  a factores nutricionales circulantes y alteran la ingesta de alimentos cuando son estimulados o inhibidos. Sin embargo, muchos de estos trabajos se han enfocado en la ingesta de alimentos de una manera relativamente invariable. Ratones, ratas y otros animales de laboratorio reciben una dieta simple y por tanto su única opción es variar la ingesta total de alimentos.

   Los cambios en la ingesta total de alimentos (ingesta de energía) son de innegable importancia y de significativa relevancia para la homeostasis del peso corporal y la obesidad. Sin embargo,  los experimentos que proporcionan  solamente una  opción de alimento omiten un aspecto clave de la alimentación que es altamente relevante para los humanos, la escogencia.  Los animales con alimentación libre, incluyendo humanos, raras veces están expuestos a una dieta o fuente de alimento simple; por el contrario se enfrentan a una variedad nutricional  compleja en la cual las fuentes de alimentos difieren en densidad de energía, composición de nutrientes, palatabilidad, disponibilidad, etc. Estar en tal ambiente requiere que los animales hagan una escogencia que maximice la ingesta de nutrientes, minimice los riesgos y responda adaptativamente a los cambios en el estado fisiológico o las condiciones ambientales. Esta escogencia requiere priorizar los alimentos a ingerir porque son pocos los alimentos que proporcionan una composición ideal de nutrientes.

   La adecuada ingesta de líquido es esencial para la supervivencia, consistente con el hecho que un humano puede pasar días o aún semanas sin alimento, pero solo unos pocos días sin agua. La restricción de líquido genera una robusta respuesta fisiológica, la cual incluye adaptaciones metabólicas que promueven la conservación de líquido y adaptaciones conductuales que promueven el consumo de líquido. El sustancial progreso en las investigaciones ha permitido definir los mecanismos neurobiológicos que median la respuesta de la sed, con neuronas en el órgano subfornical (SFO), el núcleo preóptico medial (MnPO) y el órgano vasculoso de la lámina  terminal (OVLT) jugando un rol crítico en la restricción de líquido, organizando la conducta de bebida, alterando la secreción de vasopresina y finalmente detectando la repleción después de la ingesta de líquido. La regulación de líquido corporal está también relacionada con el balance sal/sodio, con neuronas en la lámina terminal, el hipotálamo y el tallo cerebral jugando un rol clave en el apetito por el sodio. La depleción de sodio causa una robusta y altamente específica motivación por consumir sodio, hasta el punto  que las soluciones salinas que son negativas/aversivas en el estado repleto se vuelven preferidas/recompensas en los animales con depleción de sodio. El apetito por sodio es el ejemplo prototipo de un apetito intrínseco que es dinámicamente dependiente del estado de necesidad, con la depleción de sodio incrementando el valor recompensa del sodio a través de un fenómeno innato guiado por el gusto que se manifiesta sin necesidad de aprendizaje o experiencia previa. El balance de líquido es absolutamente crítico para la supervivencia y como tal la defensa del balance de líquido/sodio es uno de los más claros y más fuertes ejemplos de un sistema neural  que media la defensa del apetito de un nutriente específico.

   La ingesta de alimentos generalmente es considerada en términos de la medida de masa (gramos) consumida y, algunas veces, este valor es normalizado con la ingesta de energía (calorías/joules). Dado que la mayoría de estudios en modelos roedores proporcionan solamente una dieta simple, hay también poca información  con los datos de la ingesta porque la composición de nutrientes  es un proporción fija. Solamente cuando se utilizan dietas múltiples, las cuales difieren en su composición de macronutrientes, es que la información de la ingesta de macronutrientes se vuelve relevante. Aun en esta situación, el estudio de la ingesta de macronutrientes es problemática porque un nutriente (por ejemplo, proteína) es reducido mientras otro nutriente (por ejemplo, carbohidrato) es aumentado para mantener igual la densidad de energía. Entonces, puede ser difícil distinguir si los animales escogen un nutriente o rechazan otro. En este contexto, cualquier manipulación de la grasa de la dieta produce la complicación de alterar la densidad de energía y el investigador debe decidir si incluye material no nutritivo para controlar la densidad de energía. Por tanto, la investigación experimental de una dieta es un diseño complejo en el cual es casi imposible controlar todas las variables. 

   Para combatir estos inconvenientes, los investigadores han diseñado pruebas de macronutrientes por separado. Un ejemplo clásico, es la prueba de escogencia de tres alimentos, en la cual los animales reciben, juntos o separados, una fuente de proteína pura (caseína), grasa pura (manteca o aceite) y/o carbohidrato puro (maltodextrina o sucrosa), en forma sólida o líquida. Este diseño proporciona una cantidad sustancial de cada nutriente en forma pura, independientemente de los otros macronutrientes. Sin embargo, hay que tener cuenta que los nutrientes son ofrecidos de una manera que no es representativa de cómo son ofrecido de manera natural (es decir, una dieta mixta). En la forma pura, las propiedades sensoriales y la palatabilidad de los nutrientes son exageradas. Esto puede ser problemático si los estudios son comparativos entre el consumo de una fuente de baja palatabilidad (caseína sólida) y una fuente de alta palatabilidad (sucrosa líquida). Una forma de enfrentar este problema es ofrecer una serie de dietas que cubran el espectro de la composición de macronutrientes, por ejemplo, con la red geométrica nutricional. La naturaleza multidimensional de este modelo geométrico permite explorar cambios en el consumo de macronutrientes (o cualquier otro componente de la dieta) mientras también capta las interacciones más complejas entre nutrientes.   

   La familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF) está compuesta por un gran número de proteínas secretadas que influyen en las funciones fisiológicas y celulares. El FGF21 conjuntamente con el FGF15/19 y el FGF23 forman un subgrupo de FGF, conocido como FGF “endocrinos”, los cuales se encuentran  en cantidades apreciables en la circulación sanguínea y actúan como verdaderas hormonas endocrinas. La señal celular del FGF21 es mediada por un complejo receptor que incluye un receptor clásico (FGFR1c) y un co-receptor conocido como beta-kloto (Klb), con el Klb funcionando como el factor primario de unión que proporciona especificidad celular y el FGFR1c funcionando como la subunidad catalítica que maneja la señal intracelular. Dada la capacidad del FGF21 para reducir el peso corporal, los niveles de glucosa y las concentraciones de lípidos en modelos de obesidad, el FGF21 ha sido relacionado con una variedad de estados metabólicos y enfermedades.

   Aunque identificado inicialmente como hormona del ayuno, trabajos recientes sugieren que la regulación nutricional de FGF21 es mucho más compleja. El efecto del ayuno y las dietas cetogénicas para incrementar los niveles de FGF21 no es tan robusto en humanos como en ratones. El FGF21 también aumenta en la obesidad y un trabajo reciente sugiere que el FGF21 es más apropiadamente una señal de estrés metabólico o celular. Desde un punto de vista nutricional, la producción hepática de FGF21 es estimulada significativamente por un desbalance en macronutrientes, particularmente por la ingesta de una dieta rica en carbohidratos pero baja en proteínas. La ingesta aguda de carbohidratos y la exposición a dietas ricas en carbohidratos por tiempo prolongado  incrementan significativamente la expresión del mARN de FGF21 en el hígado y los niveles circulantes de FGF21, lo cual se debe al menos en parte a la proteína de unión al elemento de respuesta del factor de transcripción carbohidrato (ChREBP), la cual se une directamente al promotor FGF21. Otros estudios indican que la expresión hepática de FGF21 y los niveles circulantes de FGF21 aumentan por la restricción de la ingesta de proteínas en ratones, ratas y humanos con el incremento de FGF21 debido a la restricción de aminoácidos individuales. Estos efectos parecen ser mediados por un mecanismo diferente al de la ingesta de carbohidratos. El promotor de FGF21 contiene elementos de respuesta a aminoácidos (AARE) y aparentemente son regulados al menos en parte por la ruta clásica de respuesta al estrés (GCN2, PERK, ATF4, etc) durante la restricción de aminoácidos y el estrés de retículo endoplásmico.

   El efecto de alta ingesta de carbohidratos y la baja ingesta de proteínas para incrementar el FGF21 parece ser regulado independientemente. Desde un punto de vista experimental, la capacidad de la ingesta de carbohidratos para incrementar el FGF21 ocurre independientemente del estatus o la ingesta de proteínas. De manera similar, la restricción de proteínas es suficiente para incrementar el FGF21 en condiciones de alta o baja ingesta de carbohidratos. Los datos experimentales sugieren que la ingesta de proteína es el disparador primario de los niveles circulantes de FGF21, pero que los máximos niveles de FGF21 ocurren en ratones que consumen dietas pobres en proteínas y ricas en carbohidratos. Por otra parte, los estudios en roedores y humanos demuestran que la ingesta de etanol incrementa la producción hepática de FGF21. El mecanismo a través del cual el alcohol maneja este efecto no está completamente claro. Sin embargo, en vista que el FGF21 ha sido relacionado directamente con el estrés metabólico y la esteatosis hepática, es posible que los efectos metabólicos del alcohol en el hígado podrían ser subyacentes a este efecto. Estudios adicionales apoyan la relación entre FGF21 e ingesta de nutrientes, incluyendo asociaciones con la ingesta de alcohol.

   La relación funcional entre FGF21 y la preferencia de macronutrientes fue inicialmente  mencionada en dos manuscritos publicados simultáneamente que demuestran que el FGF21 actúa en el cerebro, vía Klb, para suprimir la ingesta de alimentos dulces y alcohol. En uno de los trabajos, ratones con deficiencia de FGF21 incrementaron su consumo de una dieta rica en sucrosa sólida y soluciones que contenían sucrosa, glucosa o fructosa. Por el contrario, los ratones tratados con FGF21 redujeron su consumo de una dieta rica en sucrosa así como también el consumo de los edulcorantes no calóricos sacarina y sucralosa. Este efecto del FGF21 sobre la ingesta de alimentos dulces fue alterado  cuando el Klb fue eliminado del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. Estos efectos dependientes de FGF21 parecen ser específicos para dulce/azúcar, pues no se observan con el carbohidrato no dulce maltodextrina. En el otro trabajo, los investigadores demostraron que la sobre expresión transgénica de FGF21 reduce la ingesta de sucrosa, sacarina y alcohol. Este efecto sobre la ingesta de alimentos dulces fue reproducido por la administración de FGF21 exógeno en ratones controles, pero no en los ratones que carecían de Klb en el cerebro.  Adicionalmente, la inhibición de la ingesta de sacarina fue reproducida en monos tratados con un análogo de FGF21. El efecto del FGF21 para suprimir la ingesta de alimentos dulces y alcohol ha sido replicado por estudios adicionales.

   El mecanismo que subyace al efecto del FGF21 para suprimir la ingesta de alimentos dulces y alcohol aún no está claro, aunque múltiples estudios implican al sistema nervioso central como el sitio primario de acción.  La evidencia actual apoya al NPV del hipotálamo, pues la alteración del Klb del NPV bloquea los efectos sobre la ingesta de alimentos dulces. Un estudio reciente demuestra que las neuronas oxitocina del NPV influyen en la ingesta dulce, expresan Klb y responden al FGF21. Estos datos sugieren que las neuronas oxitocina pueden ser el mediador neural del efecto del FGF21 sobre la ingesta de alimentos dulces. Colectivamente, estos datos proporcionan evidencia que el FGF21 actúa directamente en el cerebro para suprimir el consumo y la preferencia por alimentos dulces y  alcohol.

   Mientras varios estudios proporcionan evidencia que el FGF21 claramente  influye en la ingesta de carbohidratos, otros estudios proporcionan evidencia que el FGF21 es crítico para la detección de la restricción de proteínas. El incremento en FGF21 está directamente relacionado con la reducción de la ingesta de proteínas. Varios estudios han establecido que este incremento en FGF21 es absolutamente requerido para las respuestas metabólicas a la restricción de proteínas. Aunque los ratones exhiben cambios en el  crecimiento, la composición corporal, la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo de la glucosa en respuesta a la restricción de proteínas, estos efectos están ausentes en los ratones que carecen de FGF21. La respuesta metabólica a la restricción de proteínas requiere que el FGF21 actúe directamente en el cerebro.

   La evidencia que el FGF21 es necesario para que los animales respondan a la restricción de proteínas ha dado lugar a la pregunta si el FGF21 también puede influir en la ingesta de proteínas. El impacto del tratamiento con FGF21 en ratones fue examinado con una serie de pruebas de preferencia de macronutrientes. En la clásica prueba de escogencia de 3 macronutrientes (donde cada macronutriente es ofrecido en forma pura), el tratamiento con FGF21 sistémico incrementó significativamente la ingesta de proteínas y redujo la ingesta de carbohidratos sin alterar la ingesta de grasa o la ingesta total de alimentos. A continuación a los ratones se les ofreció una serie de dietas pares en las cuales un macronutriente es fijo, pero los ratones pueden seleccionar entre los dos restantes macronutrientes. Cuando la grasa o el carbohidrato fueron fijos, el FGF21 incrementó significativamente el consumo de la dieta rica en proteínas. Por el contrario, cuando la proteína fue fija y los ratones podían seleccionar entre dietas ricas en carbohidratos o ricas en grasa, el tratamiento con FGF21 no alteró la preferencia. Esta capacidad del tratamiento con FGF21 para desviar la preferencia hacia las proteínas se pierde en los ratones que carecen de Klb en el cerebro, lo cual sugiere que el FGF21 actúa en el cerebro para producir una preferencia por las proteínas.

   La administración de FGF21 directamente en el cerebro es suficiente para desviar la preferencia de la dieta pobre en proteínas hacia la dieta mixta rica en proteínas. La restricción de proteínas induce un apetito único y selectivo por proteínas, pero esta adaptativa y fisiológica desviación en la preferencia de macronutrientes se pierde en los ratones que carecen de FGF21 o Klb en el cerebro. Entonces, la evidencia disponible indica que la señal FGF21 en el cerebro no solo es suficiente para incrementar la ingesta de proteínas,  también es absolutamente necesaria para que los ratones exhiban un incremento fisiológicamente adaptativo en la ingesta de proteínas como respuesta a la restricción de proteínas.

   En conclusión, las dietas que contienen bajos niveles de proteínas o altos niveles de carbohidratos o alcohol disparan un incremento en la expresión hepática -y  los niveles circulantes- de FGF21. Estas dietas no disparan las señales tradicionales del balance energético porque no ocurre restricción de energía, pero producen un incremento significativo en FGF21. Aunque el FGF21 puede actuar sobre múltiples tejidos, el cerebro parece ser  un mediador primario.  El FGF21 central suprime directamente la preferencia por alimentos dulces y alcohol e incrementa la ingesta y preferencia de proteínas. El FGF21 central también es requerido para las respuestas metabólicas adaptativas a la restricción de proteínas. En este modelo, el FGF21 tiene un rol fisiológico y nutricional que es único y diferente de otras hormonas nutricionales conocidas, pues no actúa para regular la ingesta de alimento como tal  sino para mediar cambios adaptativos en el metabolismo y la conducta en respuesta al consumo en exceso de carbohidratos y alcohol, y/o reducciones en la ingesta de proteínas. 

Fuente: Hill CM et al (2020). FGF21 and the physiological regulation of macronutrient preference. Endocrinology 161: 1-13.