Hipotálamo lateral, sueño y metabolismo

   El sueño y la vigilia son dos conductas mutuamente excluyentes. El sueño es un estado de inamovilidad rápidamente reversible y respuesta sensorial a estímulos ambientales grandemente reducida. El sueño es importante para la maduración cerebral, los procesos cognitivos y el aclaramiento de metabolitos en el cerebro. El sueño depende fuertemente  de la actividad previa durante la vigilia y prepara al cerebro y al cuerpo para  futuras acciones. El control del ciclo sueño-vigilia es apoyado por distintas redes celulares (neuronales y no neuronales) distribuidas  a través del sistema nervioso central. La “estabilidad” de este ciclo es importante para el funcionamiento y la supervivencia del organismo. En mamíferos, los estados de vigilia, sueño de movimientos oculares no rápidos (NREM o sueño de ondas lentas) y sueño de movimientos oculares rápidos (REM, algunas veces llamado sueño paradójico) exhiben distintas características en electroencefalograma (EEG), electromiograma (EMG) y electrooculograma (EOG) y ciclos con períodos ultradianos y circadianos.

   La vigilia se caracteriza por oscilaciones de alta frecuencia/baja amplitud (4-300 Hz) en el EEG cortical, actividad muscular y movimientos oculares.  Después de un prolongado periodo de vigilia, la presión de sueño  (que refleja un proceso llamado homeostasis del sueño) incrementa y provoca el inicio del sueño NREM con EEG cortical que muestra oscilaciones globales y locales compuestas  por ondas lentas (<1 Hz), oscilaciones delta de alta amplitud (0,5-4 Hz) y husos (9-15 Hz) acompañados por baja actividad muscular y ausencia de movimientos oculares. El sueño REM  es un estado singular con un EEG con predominio de ondas theta (6-9 Hz), ausencia de tono muscular postural, fluctuaciones en la frecuencia cardiaca y respiratoria y movimientos oculares frecuentes.

   Aunque los mecanismos neurobiológicos que controlan la recurrencia de los estados del ciclo sueño-vigilia a través de un periodo de 24 horas no son muy claros, los estudios de lesiones, farmacológicos y (opto) genéticos, sugieren que el inicio, el mantenimiento y la finalización  de los estados de vigilia, NREM y REM dependen de la excitación/inhibición entre distintos circuitos  distribuidos  a través del sistema nervioso central.  En particular, la vigilia está asociada con un incremento en la actividad de neuronas del hipotálamo lateral que expresan hipocretinas/orexinas (Hcrt/Ox), neuronas noradrenérgicas (NA) del locus coeruleus (LC) en el tallo cerebral, neuronas serotoninérgicas (5HT) de los núcleos del rafe dorsal (DRN) en el tallo cerebral, neuronas histaminérgicas (His) del núcleo tuberomamilar (TMN) en el hipotálamo posterior  y neuronas colinérgicas de los núcleos pedunculopontino (PPT) y tegmental laterodorsal (LDT)  en el cerebro medio así como neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal. Durante el sueño NREM, la actividad de los circuitos tálamo-corteza-tálamo es altamente sincronizada y genera oscilaciones lentas en el EEG. Asimismo, en hipotálamo anterior y tallo cerebral, las neuronas inhibitorias son muy activas. Sin embargo, su relación funcional con las redes tálamo-cortical y corticales  no es muy clara. Durante el sueño REM, las células inhibitorias  de hipotálamo anterior e hipotálamo lateral así como neuronas glutamatérgicas y GABAergicas  del tallo cerebral son muy activas.

   Los circuitos neuronales del ciclo sueño-vigilia  tienen un rol dual en el cerebro. Por ejemplo, las neuronas NA del LC representan  un centro principal  para la vigilia, pero también controlan la respuesta al estrés y  la atención durante procesos cognitivos. Del mismo modo, los circuitos del sueño y la sedación en el hipotálamo anterior (VLPO, LPOA, etc.) concomitantemente regulan la temperatura corporal. Más caudalmente, las neuronas en el hipotálamo lateral (HL) que expresan Hcrt/Ox, MCH, GABA y glutamato poseen modalidades sensoriales y controladoras y su actividad  es fuertemente modulada por productos metabólicos (aminoácidos, glucosa, etc.). Más aún, estos tipos de células también están involucrados en el control hipotalámico de la vigilia incluyendo neuronas Hcrt y una población de células  del HL que expresan transportador vesicular de GABA (VGAT). Estos hallazgos apoyan la hipótesis que los circuitos neuronales del hipotálamo lateral controlan el sueño  y el metabolismo a través  de redes multitareas.  En un aspecto translacional, estudios clínicos y experimentales  reportan una alta prevalencia de síndrome metabólico asociado con desordenes del sueño y viceversa. Los pacientes con restricción crónica de sueño, sueño fragmentado  o sueño nocturno corto presentan un mayor riesgo para patologías metabólicas, incluyendo diabetes y obesidad, riesgo cardiovascular y desbalance hormonal. Esta asociación sugiere  la existencia de circuitos subyacentes que regulan el ciclo sueño/vigilia y el metabolismo.

   El HL es un centro homeostático  que controla la ingesta de alimentos, el balance energético, conductas  dirigidas hacia recompensas naturales (alimento, sexo) y artificiales (drogas) y el ciclo sueño-vigilia. El HL contiene múltiples tipos de células  con perfiles neuroquímicos únicos, transportadores vesiculares, receptores de membrana y diversas funciones.  En contraste con la estructura laminar de las redes de la corteza cerebral o el hipocampo, los circuitos del HL forman una intrincada  red de células excitadoras e inhibidoras sin característica anatómicas aparentes. Los registros electrofisiológicos  de las células del HL en el ciclo sueño-vigilia identifican una amplia variedad de actividad neuronal que se correlaciona con los estados NREM, REM y/o vigilia y sugiere la existencia de (sub) poblaciones neuronales con propiedades inductoras de sueño y vigilia. En este contexto, las neuronas que expresan hipocretinas/orexinas HL_Hcrt (Hcrt_1,2, también conocidas como orexinas_A,B) e histamina (HL_5HT) representan sistemas promotores de vigilia, la actividad de estas células es baja durante la vigilia quieta, alta durante la atención y la vigilia activa, y cesa casi completamente durante el sueño NREM y REM. La activación del sistema Hcrt se correlaciona con la vigilia/alerta asociada con la respuesta al estrés,  adicción a opioides y estímulos sensoriales. Consistente con esta evidencia correlativa, su activación optogenética  incrementa la probabilidad  de transiciones sueño-vigilia definiendo un  circuito  de despertar que es disparado por la presión de sueño y trasmitido, al menos en parte, por neuronas LC_NA y TMN_His. Por el contrario, en el HL se han descrito las neuronas activadas por sueño REM, incluyendo neuronas GABA y hormona concentradora de melanina (MCH), mientras las neuronas activadas por sueño NREM que expresan galanina han sido registradas en el hipotálamo anterior. Consistente con estos hallazgos correlativos, estudios recientes demuestran un rol promotor del sueño del sistema MCH. Las neuronas HL_MCH expresan, además de MCH, otros péptidos (nesfatina, CART, MGOP) junto con el gen glutamato descarboxilasa GAD67/65 que produce GABA. Estos datos sugieren una naturaleza inhibitoria que ha sido confirmada por mapeo funcional de circuitos.

   Durante un rebote de sueño, un gran número  (60%) de células c-fos (marcador de actividad neuronal), a diferencia de las neuronas Hcrt, son inmuno-reactivas para el péptido MCH. Las neuronas MCH muestran descarga máxima durante el sueño NREM, baja durante el sueño NREM y mínima durante la vigilia, es decir, un perfil de descarga opuesto al de la actividad de las células Hcrt/Ox. Adicionalmente,  la infusión intracerebroventricular (icv) de MCH en ratas   causa hipersomnia por incremento dependiente de dosis  de sueño NREM (+70%) y sueño REM (+200%). Por otra parte, la activación optogenética aguda de las neuronas MCH en el inicio del sueño REM extiende la duración del mismo pero no de los episodios de sueño NREM. Por el contrario, el silenciamiento optogénetico agudo de las neuronas MCH reduce  la frecuencia y amplitud del ritmo theta del hipocampo, sin afectar la duración del sueño REM, lo cual sugiere una transición  hacia atrás  al sueño NREM, posiblemente  a través de la inhibición del centro de despertar fuera del hipotálamo.

   Estudios recientes han investigado los roles en el sueño y el metabolismo  de otros subtipos de células GABAergicas del HL. La población de neuronas GABAergicas en el HL comprende células que expresan VGAT, GAD65/67, la forma larga  del receptor de leptina  o MCH. Hasta el presente la co-expresión precisa  de cada uno de estos marcadores con las células inhibidoras  del HL es desconocida. Los subtipos de HL_GABA son activos predominantemente durante la vigilia o el sueño REM (estado de despertar cortical o conciencia). Las neuronas HL_GAD67 envían proyecciones descendentes  al tallo cerebral, donde se localizan  las neuronas involucradas  en la promoción de la vigilia o la regulación del sueño REM, así como proyecciones ascendentes  a la corteza cerebral.  Colectivamente, estos resultados sugieren una gran heterogeneidad  entre las neurona HL_GABA en el control de los estados cerebrales.

   Consistente con su actividad  durante la vigilia, la activación optogenética  de las neuronas HL_VGAT promueve un rápido despertar. Más específicamente, aquellas neuronas que se proyectan al núcleo reticular del tálamo, referidas como circuito HL_VGAT-TRN_GABA, representan uno de los mayores circuitos  de despertar del hipotálamo. Por el contrario, su activación optogenética  durante el sueño REM no tiene efecto, lo cual sugiere que el circuito HLV_GAT-TRN_GABA está involucrado  en el sueño NREM, pero no en la transición sueño NREM-vigilia. Por otra parte, un subgrupo de células HL_VGAT se proyectan al LC e inducen una respuesta  al despertar  independiente de los estados cerebrales del animal. A través de la desinhibición de la red tálamo-cortical, el circuito HL_VGAT-TRN_GABA muestra una potencia significativa en inducir la emergencia de anestesia profunda. Este efecto es más rápido que la activación farmacogenética de las neuronas LC_NA en inducir el despertar  y la emergencia de anestesia, lo cual sugiere que la red HL_VGAT-TRN_GABA representa un potente circuito que promueve el despertar a partir del sueño NREM pero no a partir del sueño REM. Este último hallazgo apoya la idea que hay una alta especificidad, más que redundancia, entre los circuitos  de despertar en el cerebro.

   El apetito es regulado por la interacción entre señales metabólicas y hormonales y el sistema nervioso central. El hipotálamo regula la homeostasis energética (ingesta de alimentos y gasto de energía) integrando señales de  hormonas circulantes como leptina y grelina, nutrientes como glucosa y aminoácidos, y  señales autónomas, endocrinas y ambientales en conductas dirigidas a objetivos  coherentes. En el núcleo arcuato del hipotálamo, la leptina inhibe neuronas  que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP) al tiempo que excita neuronas proopiomelanocortina (POMC) que también co-expresan  transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART). Originalmente  estas poblaciones neuronales fueron definidas como el circuito de “primer orden”  de la ingesta de alimentos. Sin embargo, los factores circulantes revelan un mecanismo más complejo, como ocurrió con el descubrimiento de la grelina que tiene el efecto opuesto de la leptina. Entonces, la activación  de las neuronas POMC/CART y NPY/AgRP tiene propiedades anorexigénicas y orexigénicas, respectivamente. Las neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato se proyectan a  neuronas de “segundo orden”  del HL donde las señales ambientales de aferencias extra-hipotalámicas  incluyendo corteza prefrontal y amígdala, entre otras, son integradas en el componente homeostático de la respuesta inicial en una conducta coordinada/innata/propositiva/dirigida.  Las neuronas de “segundo orden” incluyen células del HL e hipotálamo medial   que producen Hcrt, MCH, CART, neurotensina, nesfatina, endocanabinoides, GABA y glutamato.

    La activación eléctrica y farmacológica  de las neuronas del HL  revela su participación  en la ingesta de alimentos y los procesos de reforzamiento. Estudios recientes  desentrañan la compleja naturaleza  de las células HL_VGAT sobre la base de la expresión  de los marcadores VGAT, GAD, MCH o la forma larga del receptor de leptina.  Las células HL_VGAT no son MCH, mientras la mayoría de células MCH son GAD. Cuantas células VGAT son también positiva  para GAD se desconoce por ahora. Entre los numerosos roles de las células MCH, su compromiso en la conducta alimenticia y la homeostasis energética está bien documentado. La MCH tiene propiedades orexigénicas agudas. En efecto, el sistema MCH es regulado hacia arriba después del ayuno. Los ratones que  sobre expresan MCH desarrollan obesidad leve e hiperfagia, mientas la inactivación genética  de la neurotransmisión MCH y la lesión  de neuronas MCH  provoca hiperactividad e incremento de la tasa metabólica. La modulación del flujo del líquido cerebroespinal (LCE) por la MCH ha sido propuesta  como posible mecanismo de control del metabolismo. Dos estudios separados reportan que la MCH controla positivamente la frecuencia de los cilios de las células ependimales  del tercer ventrículo ventral. En este contexto,  los investigadores  sugieren que las neuronas MCH incrementan el flujo de LCE a través de los ventrículos cerebrales. Por el contrario, la carencia de un receptor MCH funcional incrementa el tamaño ventricular, presumiblemente debido a alteración del flujo de LCE a través de los ventrículos. Estos hallazgos fueron confirmados por activación optogenética  de las neuronas MCH. Estos resultados sugieren que la modulación mediada por MCH del flujo de LCE participa en la respuesta a los cambios metabólicos, neurohumorales y neuroinmunes que podrían provocar una disfunción metabólica (Ej: obesidad) en ausencia de un sistema MCH funcional. Además de este efecto metabólico, la activación optogenética de las neuronas MCH apoya al efecto recompensa que sigue a la ingesta de alimentos a través de un incremento en los niveles de dopamina. Esto es consistente con un rol de la MCH en el inicio y mantenimiento  de conductas que están bajo el control de reforzadores condicionados.

   Además de las células HL_MCH que son predominantemente GAD, las células HL_VGAT que son MCH^- han sido identificadas como un componente crucial del apetito. La manipulación local de las neuronas HL por infusión de agonistas GABA_A media la supresión de la ingesta de alimentos y la disminución de peso corporal, mientras los antagonistas GABA_A provocan ingesta de alimentos en ratas saciadas. Estos resultados contrastan con estudios optogenéticos recientes  que demuestran que la activación  de células HL_VGAT induce ingesta de alimentos, mientras la activación  de células HL_VGLU2 tiene el efecto opuesto. Estos hallazgos sugieren que (i) la modulación  de neurotransmisores como GABA y glutamato pueden generar respuestas rápidas a la alimentación  como las observadas con la manipulación  de neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato; (ii) subpoblaciones HL GABAergicas y glutamatérgicas genéticamente distintas pueden producir señales bidireccionales (fenotipos conductuales opuestos) y (iii) esto puede reflejar el balance momento a momento en la actividad de glutamato y GABA en el HL.

   En conclusión, consistente con el rol multi-tarea  de las células HL  en el sueño y el metabolismo, las neuronas HL_Hcrt/Ox son importantes  para mantener el alerta requerido para la conducta alimenticia al tiempo que exacerban  la conducta depresiva en animales en ayuno. Una situación similar se observa con la modulación del sueño REM por las neuronas HL_MCH durante un estado de balance energético negativo. En línea con estos hallazgos, estudios recientes apoyan un posible rol multi-tarea de las neuronas HL_GABA en el alerta y el metabolismo. Por otra parte, la activación aguda (<10s) de las neuronas HL_VGAT durante el sueño NREM es suficiente para inducir un rápido despertar mientras su activación crónica promueve vigilia sostenida y eventualmente incrementa la ingesta de alimentos.

Fuente: Gutiérrez Herrera C et al (2017). Sleep & metabolism: the multitasking ability of lateral hypothalamic inhibitory circuitries. Frontiers in Neuroendocrinology 44: 27-34.