CRH y simbiosis feto-madre

   El período prenatal  requiere continuos cambios adaptativos en la fisiología materna para responder  al impacto funcional de nuevos órganos como la placenta y  a las crecientes demandas en respuesta al crecimiento, expansión y desarrollo de un nuevo organismo. Estos cambios también son importantes para preparar a la madre para el parto y posteriormente el cuidado materno. Una selectiva redistribución de los combustibles usados por la madre y el feto permiten a la mujer embarazada el uso preferencial de la grasa  como combustible, preservando la glucosa y los aminoácidos disponibles para el feto, y de esta manera  minimizar el catabolismo de proteínas. Esta interdependencia de la disponibilidad de recursos metabólicos y sustratos energéticos  puede influir en la duración de la gestación. En este contexto, el inicio pre-término  del trabajo de parto puede representar una adaptación materna para limitar el costo metabólico de un embarazo amenazado por condiciones adversas, o alternativamente una adaptación fetal  a un ambiente intrauterino desfavorable.

   Las condiciones intrauterinas en las que se desarrolla el crecimiento del feto   tienen un rol importante  en la regulación  de la función -y la preservación  de la integridad-  de sus sistemas fisiológicos  más tarde en la vida. Los resultados de múltiples estudios confirman  que las perturbaciones ambientales alteran la disponibilidad intrauterina de nutrientes, oxígeno  y hormonas. Por lo tanto, la capacidad para responder apropiadamente  y contrarrestar las condiciones adversas es esencial para minimizar los riesgos en la salud del feto. La evidencia acumulada en los últimos años sugiere que en estos cambios inducidos por el embarazo tiene  un rol clave el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), el cual regula las respuestas homeostáticas centrales y periféricas al estrés. El eje HHA regula la relación simbiótica  de la madre y el feto en desarrollo y también determina la duración de la gestación y el tiempo de inicio del parto en los mamíferos.  El feto en desarrollo descodifica e integra señales ambientales a través de los mismos  sistemas biológicos de los organismos maduros (por ejemplo, los sistemas neuroendocrinos madre-placenta-feto) para mediar respuestas biológicas y conductuales a estresores endógenos y exógenos. Los datos emergentes también identifican al eje HHA como clave en el desarrollo de la progenie especialmente en los primeros meses  fuera del ambiente intrauterino, un período crítico para el desarrollo  con considerables interacciones  entre genética y ambiente.

   El embarazo se caracteriza por cambios dramáticos en el sistema hormonal madre-feto que impactan sobre la función del eje HHA materno. La placenta de los primates antropoides parece ser única en producir hormona liberadora de corticotropina (CRH). Hay al menos dos patrones de secreción de CRH placentaria (pCRH) a través de la gestación  entre los antropoides. Ciertos monos (Papio y Callithrix) tienen un pico en la gestación temprana a la gestación media, seguido por una disminución a nivel plateau y  una posible elevación cerca del parto. Por el contrario, la placenta de humanos y grandes simios secreta grandes cantidades de pCRH en la circulación materna durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo que aumentan exponencialmente en el parto. La secreción de pCRH, a diferencia del péptido hipotalámico,  es aumentada por el cortisol, lo cual proporciona un asa de retroalimentación positiva única que mantiene altos niveles de CRH durante el embarazo.

   Los tejidos feto-maternales de humanos y roedores  tienen mecanismos  de defensas  que protegen al feto  de la exposición  -y efectos perjudiciales-  de altos niveles  de glucocorticoides  maternos. Por ejemplo,  una alteración de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2) que previene la sobreexposición del feto  a glucocorticoides, está asociada  con complicaciones como bajo peso al nacer y acortamiento de la duración de la gestación así como consecuencias a largo plazo en la vida postnatal incluyendo la susceptibilidad a problemas en el neurodesarrollo y enfermedades cardio-metabólicas.

   En el progreso del embarazo hacia el término, la producción hipotalámica  de CRH en la madre es regulada hacia abajo y por consiguiente es atenuada la respuesta del eje HHA materno al estrés fisiológico y psicológico, una adaptación critica que proporciona protección  a la madre y el feto contra los efectos de la adversidad. Es concebible que las mujeres sin la esperada disminución  de la reactividad del eje HHA al estrés y la ansiedad tengan mayor riesgo de complicaciones en el embarazo incluyendo  parto prematuro. En el período postparto, después de la expulsión de la placenta y una fuerte caída en los niveles de pCRH, los niveles plasmáticos de cortisol disminuyen y la función  del eje HHA materno gradualmente retorna  a su estado pre-embarazo.

   El incremento en la demanda de energía de la madre y el feto provoca un aumento de la ingesta de alimentos a través de mecanismos centrales de control del apetito, incluyendo el desarrollo de resistencia a la leptina y una regulación  diferencial de las acciones centrales de otras hormonas orexigénicas y anorexigénicas y neuroesteroides  que desvían el balance energético hacia el incremento del apetito, la ingesta de alimentos, el almacenamiento de grasa y la disminución de la termogénesis. Estos mecanismos aseguran que haya suficientes nutrientes para el feto, suficiente energía para eventos extra metabólicos  en la madre y un mayor almacenamiento  de energía. Los cambios en el estado metabólico materno son transmitidos directamente al feto. Por ejemplo, la hiperglucemia en mujeres embarazadas induce hiperglucemia y niveles elevados de insulina en el feto, incrementando el riesgo de complicaciones en la vida postnatal. Más aún, las perturbaciones en el crecimiento fetal  y el desarrollo neonatal están directamente relacionadas con el estatus nutricional materno, lo cual sugiere  que los ambientes intra y extra uterino trabajan como un continuum para determinar el estatus metabólico de la progenie.

   Las perturbaciones homeostáticas como el estrés materno pueden programar obesidad en la progenie y riego de enfermedades metabólicas en la adultez. Esto involucra mecanismos patogénicos que reorganizan las rutas neurales inmaduras en el hipotálamo. En este contexto, se ha sugerido un posible rol indirecto de la CRH en la programación de la homeostasis del balance energético y el metabolismo en la adultez pues los cambios en la trayectoria de crecimiento asociados con niveles alterados de pCRH y reducción del crecimiento fetal y el tamaño al nacer  son predictores de adiposidad en la niñez y la adultez.  Los altos niveles circulantes de CRH también se correlacionan con incrementos en la adiposidad central y en los niveles de adiponectina probablemente como mecanismo compensatorio de la mejora en la  sensibilidad a la insulina en la niñez. La obesidad materna, otro tipo de alteración metabólica, incrementa el riesgo de desarrollo en el feto de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Es posible que en la obesidad materna, la CRH, regulada hacia arriba por el cortisol materno, pueda actuar  como regulador autocrino/paracrino para incrementar la captación de glucosa  y facilitar la transferencia  de la madre al feto a través de la regulación hacia arriba  del transportador de glucosa GLUT1 en la placenta. Más aún, la CRH podría interactuar con sistemas placentarios y periféricos para aumentar la producción  de citoquinas pro-inflamatorias que pueden alcanzar al feto. El aumento de la secreción placentaria  de citoquinas y adipoquinas  está relacionado  con estados patológicos, incluyendo diabetes gestacional, hipertensión y restricción de crecimiento intrauterino.

   Los embarazos complicados con perturbaciones patológicas provocan parto prematuro, hipertensión y retardo en el crecimiento fetal intrauterino asociados con incrementos en la producción de CRH por la placenta y la secreción  en la circulación materna. La diversidad de mecanismos de señalización  regulados por la CRH sugiere que los niveles elevados de CRH controlan el sistema de “vigilancia y respuesta” placentario para que el feto puede detectar amenazas a la supervivencia  y ajustar su trayectoria  de desarrollo. Cuando las señales de estrés (ej, cortisol) del ambiente materno son detectadas por la unidad fetoplacentaria, el “reloj placentario” puede adaptarse a través de la alteración  de la tasa de  síntesis  de CRH. El rápido incremento en CRH circulante puede iniciar  mecanismos  para regular la maquinaria contráctil  del miometrio  y el inicio del trabajo de parto. En paralelo, la trayectoria de desarrollo fetal es ajustada para acelerar la maduración de órganos críticos, incluyendo la modificación de su sistema nervioso, para asegurar  la supervivencia  en un ambiente potencial hostil.

   El retardo en la maduración fetal y el rendimiento cognitivo alterado durante la infancia provocan disminución del volumen cerebral en áreas asociadas  con funciones cognitivas, incluyendo aprendizaje y memoria. Estos ajustes  neurobiológicos fetales en el desarrollo cerebral pueden involucrar  efectos directos de la CRH, los cuales pueden ejercer  efectos neurotóxicos sobre las neuronas  del hipocampo especialmente  en el hipocampo inmaduro. Adicionalmente, las elevadas concentraciones de CRH pueden afectar directamente el desarrollo del cerebro a través de cambios  en la sensibilidad neuronal a las acciones de la CRH especialmente  en amígdala e hipocampo, dos regiones involucradas en la mediación de la respuesta al estrés. La alteración en el neurodesarrollo asociada con niveles alterados de CRH puede ser detectada tempranamente  durante la vida intrauterina. En este contexto, los estudios  sugieren que niveles bajos de CRH en la gestación temprana  pueden estar asociados con mayor madurez del SNC fetal y desarrollo neurológico acelerado. Más aún, la exposición fetal a  altos niveles de cortisol materno entre la semana 15 y la semana19 de gestación y niveles aumentados  de CRH en la semana 31 están asociados  con una disminución significativa en la maduración física y neuromuscular del recién nacido. 

   Después del parto, la conexión entre neonato y madre se desvía hacia un nuevo equilibrio fisiológico, de una completa dependencia fisiológica  se pasa a una situación donde dos organismos individuales separados están en intimo contacto físico y conductual. Cualquier disrupción de la interacción madre-neonato por eventos de la vida temprana puede inducir respuestas con consecuencias de larga duración. El sistema CRH es clave en la inducción de  adaptaciones que apoyan al organismo  en la defensa contra  situaciones adversas, como el deterioro de la calidad del cuidado materno, para mantener la homeostasis y la supervivencia. Sin embargo, la inmadurez del sistema CRH en el recién nacido lo hace vulnerable y susceptible para desarrollar anormalidades funcionales y enfermedades más tarde en la vida. En roedores, el período de inmadurez  del eje HHA, desde el nacimiento hasta la segunda semana postnatal, se caracteriza  por una baja respuesta al estrés. Esto ha sido atribuido principalmente a receptores glucocorticoides (GR) con baja funcionalidad en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, lo cual podría aumentar la expresión de CRH, aunque el aumento de la retroalimentación negativa sobre GR en la hipófisis podría disminuir la respuesta al estrés de los animales recién nacidos. Una situación similar se observa en humanos durante el primer año de vida postnatal. La lactancia y la infusión de leche pueden tener efectos beneficiosos sobre la actividad del eje HHA y mantener bajas las concentraciones  circulantes de glucocorticoides  aun en ausencia de la madre. La adquisición  de nutrientes  durante la lactancia representa un enlace directo entre madre y niño en la vida temprana. La composición de la leche puede afectar varios parámetros homeostáticos, como la tasa de crecimiento, el metabolismo, el neurodesarrollo y la reactividad al estrés. Es considerada como el vehículo principal por el cual los glucocorticoides pasan de la madre al recién nacido e influye en la expresión  de CRH neonatal y, en última instancia, la maduración normal del eje HHA.  Entonces, la dieta materna juega un rol clave en el tipo de nutrientes que son transferidos al neonato y la posición biológica de la CRH. Por ejemplo,  el consumo  de una dieta rica en grasas durante el embarazo y/o lactancia incrementa no solo el contenido de grasa de la leche sino también los niveles de glucocorticoides en la madre. Esto podría programar  al recién nacido no solamente al sobre peso en la adultez sino también incrementar los niveles circulantes de glucocorticoides  y el riesgo de síndrome metabólico.

   La disrupción del cuidado materno promueve distintas respuestas endocrinas, metabólicas y conductuales en la cría. Las piezas emergentes de evidencia sugieren una interacción inducida por estrés en la vida temprana  entre el eje HHA y los mecanismos de balance energético provocando un perfil metabólico asociado con resistencia a la insulina más tarde en la vida. Una interesante hipótesis identifica interacciones entre la 11β-HSD1 y el eje HHA como  una potencial ruta en los disturbios metabólicos mediados por estrés en la vida temprana, particularmente sensibilidad a la insulina, metabolismo de glucosa, síntesis y movilización de lípidos que involucran cambios en el metabolismo y la señalización  de los glucocorticoides. Las conductas maternas que resultan en crías que exhiben disminuida respuesta  del eje HHA al estrés en la adultez generalmente son manejadas por un incremento en la sensibilidad a los glucocorticoides en el hipocampo. Esto involucra modificaciones epigenéticas  de NR3C1, el gen que codifica al GR.  Por el contrario, la disrupción del cuidado materno durante el período de baja respuesta podría dañar la expresión de genes por mecanismos epigenéticos opuestos.

   La expresión del gen CRH en el hipotálamo  también es regulada  por el cuidado materno y el estrés en la vida temprana  a través de mecanismos epigenéticos. Asimismo, el incremento en la acetilación de histona H3 y la disminución  de la metilación de citosina  en la región promotora del gen CRH en la capa CA1 del hipocampo promueve la expresión del ARNm de CRH  inducida por el mismo paradigma de estrés. La carencia de cuidado materno, la ingesta de leche y la hipotermia, incrementan los niveles de glucocorticoides y alteran crónicamente la retroalimentación, manteniendo aumentada la síntesis de CRH y los niveles en líquido cerebroespinal (LCE). En algunos ejemplos del impacto del estrés neonatal en la vida adulta, los machos adultos muestran incremento en la expresión de CRH en hipotálamo e hipocampo, déficit de memoria, atrofia dendrítica y alteración de la neurogénesis en el hipocampo, mientras las hembras adultas muestran incremento en la liberación de corticosterona en respuesta al estrés, ansiedad y preferencia por alimentos palatables. La conducta hiperfágica de los animales con separación materna tempranamente en la vida podría ser causada por un incremento en la expresión hipotalámica de NPY asociada con una disminución en la señal de receptores CRH-R2 en el NPV del hipotálamo. El incremento en los niveles basales de glucocorticoides, la retroalimentación de glucocorticoides alterada y la presencia de altas concentraciones de CRH en el LCE también son observados  en humanos adultos  sometidos a estrés  durante la niñez. Esta hiperactividad del eje HHA promueve el desarrollo de obesidad y síndrome metabólico.

   En conclusión, una interacción balanceada entre los mecanismos homeostáticos de la madre y el organismo en desarrollo durante el embarazo y la vida neonatal es esencial para asegurar el desarrollo fetal óptimo, la capacidad para responder a retos externos e internos, la protección contra una programación adversa y la disponibilidad de cuidado materno después del parto. La mayoría de estos mecanismos adaptativos son controlados por hormonas del eje HHA bajo la influencia de péptidos y esteroides placentarios. En particular, la CRH juega un rol clave en la comunicación feto-madre orquestando e integrando una serie de respuestas neuroendocrinas, inmunes, metabólicas y conductuales. En el organismo en desarrollo, la CRH y el eje HHA son muy sensibles a la exposición a señales del ambiente materno.

Fuente: Alcántara-Alonso V et al (2017). Corticotropin-releasing hormone as the homeostatic rheostat of feto-maternal symbiosis and developmental programming in utero and neonatal life. Frontiers in Endocrinology 8:161.