El rol funcional de la tiroestimulina

   La tiroestimulina, una hormona glucoproteica “orphan” (OGH) u hormona glucoproteica derivada  del corticotropo (CGH), también conocida como glucoproteína α2/β5, es una glucoproteína heterodimérica descrita por primera vez en 2002. Como indica su nombre, la tiroestimulina  es capaz de estimular la glándula tiroides y posee mayor afinidad por el receptor  de hormona estimulante de tiroides (TSHR) que la misma TSH. La tiroestimulina consiste  en subunidades α y β (GPA2 y GPB5) y es la única molécula que contiene estas subunidades específicas en el hombre. Esto ha generado un gran debate acerca  la función in vivo de la tiroestimulina. El heterodímero  se ha encontrado en una variedad de especies con diferentes orígenes evolucionistas y en diferentes cantidades. Aunque las acciones de la tiroestimulina difieren de especie a especie, las más importantes  incluyen la estimulación de la glándula tiroides, el desarrollo del esqueleto, la regulación de sistemas hormonales, la regulación de procesos reproductivos y patologías como cáncer e inflamación.

   Las hormonas glucoproteicas son heterodímeros  no covalentes que comprenden una subunidad α común y una subunidad β específica de la hormona. En vertebrados, la subunidad α es codificada por el mismo gen CGA expresado en las células tirotropas y gonadotropas de la hipófisis. En humanos, las cuatro hormonas glucoproteicas conocidas: gonadotropina coriónica (hCG), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona estimulante de la tiroides (TSH)  tienen subunidades α idénticas (GPA1). Hay genes específicos que codifican cada subunidad β en humanos (CGβ, LHβ, FSHβ, TSHβ) con seis genes que codifican la subunidad CGβ. La subunidad β garantiza a la hormona glucoproteica su especificidad biológica. Cada subunidad α contiene diez residuos cisteína en su secuencia de aminoácidos, mientras cada subunidad β tiene doce. GPA2 y GPB5, dos subunidades potencialmente únicas para la tiroestimulina, son nombradas en base a sus similitudes estructurales con las subunidades α y β conocidas así como la cronología de sus descubrimiento. La GPA2 no forma heterodímeros con ninguna de las cuatro subunidades β conocidas, mientras la GPB5 no forma heterodímero con la GPA1. La GPA2 humana contiene dos cadenas de oligosacáridos  unidas a N en Asn14 y Asn58, mientras la GPB5 tiene una sola cadena de oligosacáridos  en Asn63 cerca del N-terminal. Las cadenas de oligosacáridos poseen considerable importancia para la expresión de tiroestimulina y la activación del receptor. La alteración de los oligosacáridos disminuye los niveles de expresión  de GPA2 y GPB5. Por otra parte, la disrupción de las cadenas de oligosacáridos en GPA2 reduce la capacidad  de la tiroestimulina para activar al TSHR. Sin embargo, la carencia de alguna de las cadenas de oligosacáridos en GPA2 no afecta la heterodimerización con GPB5.

   Las hormonas glucoproteicas contienen nudos de cisteína, un componente estructural que comprende tres puentes disulfuro, donde dos de ellos y sus columnas de conexión al polipéptido  forman un anillo, el cual es enroscado por el tercer puente disulfuro para crear una estructura similar a un nudo. Los nudos de cisteína aumentan grandemente la estabilidad  de la proteína proporcionando resistencia a altas temperaturas y a la proteólisis. El nudo de cisteína en la GPB5 está formado por los puentes disulfuro Cis³⁶-Cis⁸⁴, Cis⁶⁰-Cis¹¹⁵ y Cis⁶⁴-Cis¹¹⁷, mientras en la GPA2 es similar al nudo de la GPA1. Las hormonas glucoproteicas se clasifican de acuerdo con el número de residuos aminoácidos que forman el anillo del nudo cisteína, 8aa, 9aa, 10 aa. La tiroestimulina es una proteína con un nudo de 8 aa en el anillo. Las proteínas con anillo de 8aa en el nudo cisteína  tienen siete, nueve, diez u once residuos Cis. Las GPA2 y GPB5 humanas tiene diez residuos Cis.

   Una característica de la estructura cuaternaria de las hormonas glucoproteicas es la formación “cinturón de silla”. Esto ocurre cuando el extremo C-terminal de la subunidad β cubre a la subunidad α como un cinturón, con un puente disulfuro amarrándolo.  Este puente disulfuro está formado por un residuo cisteína  en la región C-terminal que conecta con otro residuo cisteína en el  asa 1. La formación cinturón de silla incrementa significativamente la afinidad de heterodimerización entre las subunidades α y β. La estructura de la tiroestimulina es única porque su subunidad β (GPB5) contiene solo diez residuos cisteína,  carece de puente dissulfuro amarrador y no hay formación de cinturón de silla. Por otra parte, la concentración de tiroestimulina  circulante en humanos es desconocida y algunos expertos dudan que la tiroestimulina pueda heterodimerizarse en la circulación sanguínea a menos que sus subunidades estén presentes en cantidades significativas. Por lo tanto, es cuestionable que la tiroestimulina  pueda heterodimerizarse en la circulación. Sin embargo, el hecho que la tiroestimulina per se no sea capaz  de heterodimerizarse en la circulación  sanguínea no excluye su potencial rol como molécula de señalización autocrina, criptocrina o paracrina.

   La relación de la tiroestimulina con el TSHR es muy interesante. La mayor afinidad de la tiroestimulina por el TSHR en comparación  con la TSH resulta en una diferencia de 30 veces en la bioactividad y, por consiguiente, la tiroestimulina es un ligando más potente que la TSH. La tiroestimulina se une a dos diferentes sitios de unión  del TSHR; la GPA2  se une a la región transmembrana  del  receptor, mientras la GPB5 se une a su ectodominio. La cadena de oligosacáridos en Asn58 es  clave  para la activación del TSHR. La cadena en Asn58 está involucrada en la unión de la tiroestimulina  a su sitio específico en el TSHR. Es conocido que la GPB5 sola  puede activar al TSHR humano cuando se encuentra en concentraciones cien veces mayor que la requerida por la tiroestimulina (como heterodímero). También es conocido que la TSH es un ligando del TSHR 30 veces menos potente  en comparación con la tiroestimulina. Entonces, se podría concluir que la potencia de la GPB5 sola, como ligando de TSHR,  es menor que la de la TSH. Sin embargo, la potencia incrementa drásticamente con la heterodimerización, la GPA2  tiene un rol significativo en la activación del receptor. Por otra parte, es conocido que la longitud del C-terminal de GPB5 es importante en la función hormonal. El C-terminal de la GPB5 es veinte aminoácidos más corto que el C-terminal de la subunidad TSHβ y aun así es funcional.

   Por mucho tiempo, las protagonistas  de la endocrinología tiroidea han sido T3, T4, TSH y hormona liberadora de tirotropina (TRH). El descubrimiento  de la tiroestimulina no cambia este paradigma, pero ofrece un potencial para agregar esta molécula  a las “cuatro grandes”. Varios grupos de investigadores han descifrado el rol de la tiroestimulina en la glándula tiroides, la cual originalmente se consideraba como su sitio primario de acción. La administración  de tiroestimulina  en ratones eleva la T4 y resulta en un fenotipo hipertiroideo dependiente de dosis. Las características histológicas incluyen hipertrofia  no solo de las células tiroideas  sino también de las células de la corteza adrenal. Los hallazgos recientes demuestran que ratones “knockout” para GPB5  exhiben hipotiroxinemia, la cual por razones desconocidas es más severa en jóvenes. Estos datos sugieren que la tiroestimulina puede tener un rol en la regulación de la hipófisis y el mantenimiento del estado eutiroideo. A pesar de la similitud observada entre TSH y tiroestimulina, ellas no son intercambiables a juzgar por sus sitios de producción y la respuesta al eje HHT. La tiroestimulina no solo posee mayor afinidad y capacidad para unirse al TSHR, sino que no responde al exceso de TSH. Los excesos hasta de 500 veces los niveles de TSH no alteran significativamente la cantidad de tiroestimulina unida a la tiroides. Por otra parte, aunque ambas hormonas son producidas en la hipófisis anterior, diferentes tipos de células están implicados en este proceso. En humanos,  las células tirotropas producen TSH, mientras la tiroestimulina es producida por las células corticotropas  y es almacenada con la ACTH en los mismos gránulos. 

   En estudios con ratones transgénicos que sobre expresan GPB5, se ha demostrado que la tiroestimulina posee potencial terapéutico en la obesidad inducida por dieta. Estos ratones transgénicos, a pesar de  una mayor ingesta de alimentos tienen menor peso corporal que sus contraparte silvestre, lo cual puede ser atribuido a un incremento en la tasa metabólica conferido por la tiroestimulina. Más aún, estos ratones también tienen menores niveles sanguíneos de glucosa, insulina, colesterol y triglicéridos. Esto ciertamente no es sorprendente, pues es bien conocido que la acción de las hormonas tiroideas en el hígado reduce los niveles de colesterol. Sin embargo, aunque las hormonas tiroideas sensibilizan los receptores adrenérgicos  a los niveles ambientales de sus ligandos, no hay diferencia significativa en la frecuencia cardiaca. Se especula que un segundo sitio de unión de la tiroestimulina  con una diferente cascada de señalización intracelular podría proporcionar la explicación a este resultado no esperado. Otro escenario es que la tiroestimulina actúe solo  localmente debido a la incapacidad de sus subunidades para combinarse en la circulación. El fenotipo hipertiroideo en ratones que sobre expresan  GPB5 podría ser atribuido  a  la dimerización del exceso de GPB5 con la GPA2 ya presente en la tiroides, en vez de una señal directa de la subunidad GPB5 a través del TSHR.

   El rol positivo de la tiroestimulina en la pérdida de peso, algunas veces es opacado por su impacto sobre el hueso. Los ratones GPB5 KO jóvenes muestran incremento en el contenido mineral óseo y la formación de hueso, lo cual sugiere un rol catabólico de la tiroestimulina sobre  la mineralización ósea y la formación de hueso. Más aún, los ratones que sobre expresan  GPB5 muestran acortamiento  de los huesos nasal y frontal, pero no en el hueso parietal. En  roedores, los huesos nasal y frontal derivan de la cresta neural, mientras el hueso parietal es una estructura mesodérmica. No está claro porque la tiroestimulina retarda el crecimiento de los primeros pero no del último. Por otra parte, las anormalidades esqueléticas en los ratones GPB5 KO jóvenes están ausentes  en su contraparte adulta. Entonces, el rol de la tiroestimulina en la formación de hueso disminuye grandemente  después que se completa el desarrollo. Por lo tanto, el uso de tiroestimulina como agente de pérdida de peso podría ser beneficioso en adultos. Sin embargo, se necesita más investigación sobre el mecanismo de la tiroestimulina en el metabolismo óseo.

   Las gonadotropinas, LH y FSH, actúan sobre sus respectivos receptores en el epitelio superficial ovárico (ESO) durante la reparación de la ruptura  epitelial causada por la ovulación para inducir la proliferación de células epiteliales y prevenir su apoptosis. Por lo tanto, un exceso de gonadotropinas en la mujer postmenopáusica  incrementa el riesgo de cáncer de ovario. Adicionalmente, la T3, a través de la unión a su receptor en el ESO, provoca la codificación de isoformas  del receptor de estrógenos (ER), las cuales están fuertemente asociadas con el cáncer de ovario. El TSHR está presente en el ESO y la señal tiroestimulina-TSHR induce la proliferación de células de cáncer de ovario. Para este efecto es requerida la activación de la ruta de señalización  adenil ciclasa, MEK-ERK1/2 y PI3K-Akt. Más aún, la activación del TSHR por la tiroestimulina incrementa la cantidad de EGFR y su fosforilación. El EGFR está relacionado con el progreso del cáncer de ovario. Por otra parte, la tiroestimulina reduce la expresión del proto-oncogeno c-kit. La pérdida de c-kit ha sido relacionada con cáncer de mama y un pobre pronóstico en cáncer de ovario. La tiroestimulina, pero no la TSH, está presente en los oocitos de rata y actúa localmente  como factor paracrino para regular la reproducción. Más aún, la expresión del TSHR se ha encontrado en testículo de pez, aumentando la posibilidad de un rol de la tiroestimulina en la espermiación. Como la tiroestimulina es más bioactiva que la TSH, la cual está ausente en ovarios de varias especies, la función de la tiroestimulina se vuelve más clara. En efecto, se ha sugerido que la tiroestimulina es más un regulador local que una hormona endocrina. Considerando el curso de su evolución, así como la incertidumbre en las concentraciones circulantes  en humanos, se puede asumir que el rol de la  tiroestimulina  en ovario humano  puede ser más oscuro.

   En  conclusión, la tiroestimulina posee una estructura novedosa. Es la única hormona glucoproteica conocida con las subunidades GPA2 y GPB5, con co-localización de las dos subunidades del heterodímero en las células corticotropas de la hipófisis. La tiroestimulina posee mayor afinidad por el TSHR que la TSH, pero reducida capacidad para heterodimerizarse en la circulación. Aunque la tiroestimulina puede estar involucrada en el eje HHT, su presencia en varios tejidos sugiere que se trata de una hormona multifuncional. En efecto, la tiroestimulina ha sido implicada en la pérdida de peso, la progresión del cáncer, el metabolismo óseo y la función reproductiva.

Fuente: Ananth KD (2017). The role of thyrostimulin and its potential clinical signifance. Endocrine Regulations 51: 117-128.