Sitios extra-gonadales de síntesis de estrógenos

Los estrógenos forman parte de una clase de hormonas esteroides que regulan el desarrollo y la función  de los órganos reproductores masculinos y femeninos. En el ovario, la síntesis de estrógenos comienza en las células tecales con la síntesis de andrógenos y termina con la conversión  de andrógenos en estrógenos en las células granulosas por la enzima aromatasa. En la gónada masculina, los estrógenos son sintetizados en  células de Leydig, células de Sertoli y espermatocitos maduros.  Los estrógenos, como otras hormonas esteroides, entran pasivamente en las células y se unen  al receptor de estrógenos, el cual regula  la transcripción de genes. El 17β-estradiol (estradiol) es la forma de estrógeno más común y potente en los mamíferos. El estradiol  también es producido por órganos extra-gonadales, incluyendo las glándulas suprarrenales, el cerebro, el tejido adiposo, la piel y el páncreas.

El primer descubrimiento de síntesis extra-gonadal  de estrógenos ocurrió en 1974 con el hallazgo de conversión de andrógenos  en estrógenos en el tejido adiposo. En los años siguientes se descubrieron otros sitios extra-gonadales de síntesis de estrógenos. Sin embargo, el tejido adiposo es considerado como  la fuente principal de estrógenos circulantes después de las gónadas en hombres y mujeres, y su contribución a los estrógenos totales circulantes aumenta con la edad. En cuanto a estructura química y actividad biológica,  los estrógenos sintetizados en los sitios extra-gonadales no son diferentes de los producidos por las gónadas. Sin embargo, hay algunas características  que hacen que la síntesis extra-gonadal de estrógenos  difiera de la síntesis gonadal. Una de las principales diferencias es la ruta bioquímica de la síntesis de estrógenos. Los tejidos y las células de los sitios extra-gonadales  de síntesis de estrógenos  son incapaces de sintetizar esteroides de 19C, precursores  de la síntesis de estrógenos, pero si son capaces de convertir  esos esteroides en estrógenos, una etapa crítica y limitante  mediada por la aromatasa Cyp19.  Entonces, la síntesis extra-gonadal de estrógenos  depende de una fuente externa de precursores de 19C y del nivel de expresión de  aromatasa. Los esteroides de 19C llegan a los tejidos a través de la circulación  y son convertidos en estrógenos en cualquier tejido donde sea expresada la enzima aromatasa, la presencia de aromatasa en un tejido  confirma la síntesis extra-gonadal de estrógenos. Estos estrógenos sintetizados en sitios extra-gonadales  actúan –y son metabolizados- localmente, lo cual limita sus efectos sistémicos. Otra característica de la síntesis extra-gonadal de estrógenos es que aunque la cantidad total de estrógeno sintetizada en cada tejido sea pequeña, la concentración en el tejido puede ser muy alta y ejercer localmente un impacto biológico. Los roles funcionales  de los estrógenos son mediados por receptores de estrógenos y un tejido que expresa uno o más  receptores de estrógenos  es considerado blanco de regulación estrogénica.

El tejido adiposo, donde el estradiol  estimula la producción  de lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL) y triglicéridos mientras  disminuye la producción de LDL y la acumulación de grasa, es el sitio más extensamente estudiado  de síntesis extra-gonadal de estrógenos. Ratones hembras y machos con deficiencia de aromatasa (Cyp19KO) exhiben  obesidad y dislipidemia, lo cual sugiere que el estradiol  juega un rol beneficioso  en la lipogénesis. Sin embargo, un efecto adverso del estradiol en el tejido adiposo se presenta en la patogénesis del cáncer  de mama. Por ejemplo, en una mama con un tumor, el tejido adiposo proximal  al tumor  exhibe  mayor  actividad aromatasa que el tejido adiposo distal al tumor. 

En el hueso humano, la expresión de aromatasa ha sido demostrada en osteoblatos, condrocitos y fibroblastos, En el hueso de niños prepuberales, el estradiol sintetizado localmente estimula la maduración de las epífisis durante la fase de crecimiento. Sin embargo, en varones y hembras, el gran incremento puberal de estradiol provoca un aumento de la apoptosis de condrocitos en la placa epifisiaria, causando depleción de  condrocitos y por consiguiente enlentecimiento de la osificación y el crecimiento.  En adultos, el estradiol incrementa la formación y mineralización ósea y reduce la resorción ósea, disminuyendo el riesgo de oteoporosis.

La expresión de aromatasa en la piel ocurre principalmente  en los folículos pilosos y las glándulas sebáceas. Glucocorticoides, análogos del AMPc, factores de crecimiento y citoquinas modulan la expresión de aromatasa en estas  células y por tanto, la síntesis local de estrógenos.  La síntesis local de estrógenos  es vital para el mantenimiento saludable de la piel. El estradiol aumenta la síntesis de colágeno, el grosor de la piel y estimula el flujo sanguíneo en la piel. El estradiol aumenta el crecimiento del folículo incrementando la síntesis de factores de crecimiento esenciales  que estimulan la proliferación  de células del folículo piloso.

En el hígado, el estradiol regula la síntesis de proteínas, incluyendo lipoproteínas y proteínas responsables de la coagulación sanguínea (factores II, VII, IX, X y plasminógeno). El estradiol también es esencial en la regulación de la homeostasis de la glucosa, mejorando la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. El receptor de estrógeno beta (ERβ) está implicado en el rol protector  del estradiol en condiciones patológicas en el hígado a través  sus  propiedades anti-proliferativas y anti-inflamatorias. El ERβ también es conocido como mediador  de la acción anti-tumoral de los estrógenos en el colangiocarcinoma intrahepático.

Altos niveles de receptores de estrógenos son expresados durante el desarrollo cerebral. Durante este periodo, las hormonas sexuales determinan apoptosis, migración neuronal, neurogénesis y sinaptogénesis. El estradiol induce la diferenciación sexual en el desarrollo cerebral. La expresión de aromatasa en el hipotálamo antes y después del nacimiento induce la diferenciación sexual del cerebro. En hembras y varones, el estradiol proporciona un efecto neuroprotector en el cerebro, la inhibición o mutación de la aromatasa resulta en neurodegeneración acelerada.  Los efectos del estradiol en el cerebro también incluyen la regulación de la sensibilidad al dolor, el control motor y la conducta cognitiva.  El estradiol regula el metabolismo neuronal modulando la expresión  de transportadores de glucosa (GLUT) y enzimas glucolíticas (hexoquinasa, piruvato deshidrogenasa, aconitasa y ATP sintetasa).

Los estrógenos estimulan el crecimiento de la corteza adrenal durante el desarrollo promoviendo la proliferación celular y aumentando la actividad esteroidogénica a través de la expresión de STAR y SF-1. En la glándula adrenal fetal, el estradiol y la ACTH forman un asa de regulación positiva en la cual el estradiol incrementa  la secreción de ACTH que a su vez incrementa la producción de estradiol en el ovario.

En el páncreas, los estrógenos estimulan la expresión del gen -y el contenido de- insulina en las células β, incrementan la proliferación de células β durante el desarrollo pancreático y previenen la apoptosis  de células β a través de rutas mediadas por ERα y ERβ. En los vasos sanguíneos, el estradiol impacta positivamente la función vascular: previene la oxidación  de LDL colesterol, estimula la síntesis y liberación de óxido nítrico e inhibe la transición  de fibroblastos en miofibroblastos,  lo cual previene la fibrosis cardiaca y la ateroesclerosis. En el músculo esquelético, el estradiol incrementa la masa y fuerza muscular, disminuye la atrofia inducida por el desuso, promueve  el crecimiento muscular y estimula la reparación del músculo a través de la estimulación de la proliferación de células satélites. En el riñón, el estradiol tiene un rol de protección de las funciones renales y en el intestino mejora las barreras epiteliales, reduce la permeabilidad intestinal y previene la inflamación crónica en animales y humanos.

Los estrógenos juegan un rol importante en la respuesta inflamatoria regulando el desarrollo, la proliferación, la migración y la apoptosis de células inmunes. Los linfocitos expresan ERα y ERβ, pero los niveles  de estos receptores  varían entre los tipos de células. Los linfocitos T CD4+ expresan ERα mientras los linfocitos B expresan ERβ. Con relación a las diferencias subcelulares, los estrógenos ejercen un efecto supresor de la linfopoyesis  B y T. El estradiol, además  del efecto inhibitorio sobre la linfopoyesis, influye en la respuesta de los linfocitos T helper: inhibe la producción de citoquinas Th1, incluyendo IL-12, TNF-α e IFN-γ al tiempo que estimula la producción de citoquinas Th2 anti-inflamatorias (IL-10, IL-4 y TGF-β). El estradiol también modula  las principales actividades (maduración, diferenciación y migración) de células mieloides,  incluyendo monocitos, macrófagos y células dendríticas.

Las placas de Peyer (PP), un órgano linfoide secundario en el intestino,  tienen una estructura similar a los ganglios linfáticos con múltiples folículos  y áreas interfoliculares. Un folículo está formado por un centro germinal que contiene linfocitos B proliferantes, células dendríticas y macrófagos. El área interfolicular contiene linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas. Como parte del tejido linfoide  asociado al intestino, las PP son conocidas como sitios  de inducción de la respuesta inmune  del intestino. El proceso de inducción en las PP comienza  con la identificación de antígenos o microbios por las células M localizadas en una monocapa de células epiteliales especializadas  conocida como epitelio asociado al folículo. Las células M transportan los antígenos  a las células presentadoras de antígenos, específicamente células dendríticas en el subepitelio, a través de transcitosis. Luego, las células dendríticas  presentan el antígeno a los linfocitos  T y B, disparando la proliferación de linfocitos para completar la respuesta inmune. Un efecto bien conocido de la función inductora de las PP es la generación de una respuesta IgA que es específica de antígeno, la cual es critica para el mantenimiento de la interacción huésped-microbiota, generando tolerancia inmune y prevención de la infección.  Los estrógenos juegan un rol importante en el tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal es un ambiente colonizado por una variedad de bacterias y otros organismos como hongos y virus. Este superorganismo (microbioma) es un componente activo de la salud bioquímica y metabólica del huésped. El microbioma es capaz de convertir grandes moléculas  en otras más pequeñas que puedan ser reabsorbidas eficientemente por el huésped. Por lo tanto, controlar el microbioma  es necesario para mantener un funcionamiento óptimo  del tracto gastrointestinal. La liberación de péptidos antimicrobianos o moléculas anti-inflamatorias  mantiene la ecología microbiana óptima  dependiendo  del contenido del tracto gastrointestinal.

Los investigadores reportan una correlación entre los niveles de estradiol y el apetito. La ingesta de alimentos  disminuye significativamente durante el periodo preovulatorio cuando los niveles de estradiol aumentan. Estas acciones son atribuidas a una inhibición indirecta del apetito por el estradiol a través de receptores canabinoides. El microbioma presente en el tracto gastrointestinal también influye en el apetito, las bacterias controlan el deseo de comer. Los estrógenos sintetizados localmente en respuesta a la composición del microbioma pueden influir  en las respuestas inmunes. En la luz del intestino, los estrógenos suprimen la función inmune a través de apoptosis e inhibición de la proliferación celular en los centros germinales de las PP del ileum. Las PP son importante en la generación  de respuestas inmunes protectoras contra patógenos  y en la tolerancia del huésped a los antígenos de los alimentos. La función anormal  de las PP  a través de los estrógenos  es responsable de respuesta autoinmunes y alteraciones  de las respuestas inmunes.

El intestino delgado es la principal área de absorción en el tracto gastrointestinal. Para maximizar la absorción, la capa epitelial está cubierta con invaginaciones  o criptas de Lieberkühn y existe como una hoja de células simples. Estas células son propensas a injuria y por lo tanto son reemplazadas cada 3-5 días. Para facilitar este reemplazo, la base de las criptas está poblada con stem cells que se diferencian en el epitelio maduro cuando migran hacia la cresta de la cripta.  Los receptores ERα y ERβ son expresados en las células de las criptas, el ERα es expresado en la base de la cripta y el ERβ es expresado en la cresta de la cripta. La señal ERα estimula la proliferación y la señal ERβ se opone a esta acción y la señal neta de los dos receptores controla  la proliferación. Los ratones con deficiencia de ERβ exhiben una hiper-proliferación del epitelio con progresión hacia el carcinoma de colon.  La literatura reciente confirma el rol anti-tumoral  de la señal de los estrógenos en el intestino debido a la señal ERβ preferencial. Sin embargo, los estrógenos en el intestino no siempre son beneficiosos. Un trabajo reciente asocia el “estroboloma”, bacterias con  capacidad para metabolizar estrógenos, con el nivel de riesgo  para cáncer de mama. Un microbioma filogenéticamente diverso favorece el metabolismo de estrógenos conjugados. Una vez metabolizados, los estrógenos libres son más fácilmente reabsorbidos incrementando los niveles sistémicos  de estrógenos. El incremento en los niveles circulantes de estrógenos aumenta el riego relativo de canceres dependientes  de hormonas como el cáncer de mama. Un trabajo reciente demuestra que las PP no sólo responden a los estrógenos sino que también son sitios  de síntesis de estrógenos.  Entonces, las PP son capaces  de monitorear la diversidad bacteriana  de la luz intestinal y secretar estradiol. Este estradiol regula localmente las respuestas inmunes y altera la diversidad del microbioma.

En conclusión, los estrógenos son hormonas claves en la regulación  del desarrollo y la función  de los órganos reproductivos  en todos los vertebrados.  Sin embargo, la evidencia reciente  indica que los estrógenos  juegan roles importante  en el sistema inmune, el desarrollo del cáncer  y otros procesos biológicos relacionados con el bienestar humano. Las gónadas (ovario y testículo) son los principales sitios de síntesis de estrógenos, pero los estrógenos sintetizados en sitios extra-gonadales juegan roles importantes  en el control de las actividades biológicas.  Aunque el estradiol es reconocido como una hormona  que regula el desarrollo y la función reproductiva  en los mamíferos, la evidencia acumulada demuestra  que ejerce roles en órganos no reproductivos en condiciones normales  y patológicas.

Fuente: Barakat R et al (2016). Extra-gonadal sites of estrogen biosynthesis and function.  BMB Reports 49: 488-496.