Sitios
extra-gonadales de síntesis de estrógenos
Los estrógenos forman parte de una clase de hormonas
esteroides que regulan el desarrollo y la función de los órganos reproductores masculinos y
femeninos. En el ovario, la síntesis de estrógenos comienza en las células
tecales con la síntesis de andrógenos y termina con la conversión de andrógenos en estrógenos en las células
granulosas por la enzima aromatasa. En la gónada masculina, los estrógenos son
sintetizados en células de Leydig,
células de Sertoli y espermatocitos maduros.
Los estrógenos, como otras hormonas esteroides, entran pasivamente en
las células y se unen al receptor de
estrógenos, el cual regula la
transcripción de genes. El 17β-estradiol (estradiol) es la forma de estrógeno
más común y potente en los mamíferos. El estradiol también es producido por órganos
extra-gonadales, incluyendo las glándulas suprarrenales, el cerebro, el tejido
adiposo, la piel y el páncreas.
El primer descubrimiento de síntesis extra-gonadal de estrógenos ocurrió en 1974 con el hallazgo
de conversión de andrógenos en
estrógenos en el tejido adiposo. En los años siguientes se descubrieron otros
sitios extra-gonadales de síntesis de estrógenos. Sin embargo, el tejido
adiposo es considerado como la fuente
principal de estrógenos circulantes después de las gónadas en hombres y
mujeres, y su contribución a los estrógenos totales circulantes aumenta con la
edad. En cuanto a estructura química y actividad biológica, los estrógenos sintetizados en los sitios
extra-gonadales no son diferentes de los producidos por las gónadas. Sin
embargo, hay algunas características que
hacen que la síntesis extra-gonadal de estrógenos difiera de la síntesis gonadal. Una de las principales
diferencias es la ruta bioquímica de la síntesis de estrógenos. Los tejidos y
las células de los sitios extra-gonadales
de síntesis de estrógenos son
incapaces de sintetizar esteroides de 19C, precursores de la síntesis de estrógenos, pero si son
capaces de convertir esos esteroides en
estrógenos, una etapa crítica y limitante
mediada por la aromatasa Cyp19. Entonces, la síntesis extra-gonadal de
estrógenos depende de una fuente externa
de precursores de 19C y del nivel de expresión de aromatasa. Los esteroides de 19C llegan a los
tejidos a través de la circulación y son
convertidos en estrógenos en cualquier tejido donde sea expresada la enzima
aromatasa, la presencia de aromatasa en un tejido confirma la síntesis extra-gonadal de
estrógenos. Estos estrógenos sintetizados en sitios extra-gonadales actúan –y son metabolizados- localmente, lo
cual limita sus efectos sistémicos. Otra característica de la síntesis
extra-gonadal de estrógenos es que aunque la cantidad total de estrógeno
sintetizada en cada tejido sea pequeña, la concentración en el tejido puede ser
muy alta y ejercer localmente un impacto biológico. Los roles funcionales de los estrógenos son mediados por receptores
de estrógenos y un tejido que expresa uno o más
receptores de estrógenos es
considerado blanco de regulación estrogénica.
El tejido adiposo, donde el estradiol estimula la producción de lipoproteína de alta densidad colesterol
(HDL) y triglicéridos mientras disminuye
la producción de LDL y la acumulación de grasa, es el sitio más extensamente
estudiado de síntesis extra-gonadal de
estrógenos. Ratones hembras y machos con deficiencia de aromatasa (Cyp19KO)
exhiben obesidad y dislipidemia, lo cual
sugiere que el estradiol juega un rol
beneficioso en la lipogénesis. Sin
embargo, un efecto adverso del estradiol en el tejido adiposo se presenta en la
patogénesis del cáncer de mama. Por
ejemplo, en una mama con un tumor, el tejido adiposo proximal al tumor
exhibe mayor actividad aromatasa que el tejido adiposo
distal al tumor.
En el hueso humano, la expresión de aromatasa ha sido
demostrada en osteoblatos, condrocitos y fibroblastos, En el hueso de niños
prepuberales, el estradiol sintetizado localmente estimula la maduración de las
epífisis durante la fase de crecimiento. Sin embargo, en varones y hembras, el
gran incremento puberal de estradiol provoca un aumento de la apoptosis de
condrocitos en la placa epifisiaria, causando depleción de condrocitos y por consiguiente enlentecimiento
de la osificación y el crecimiento. En
adultos, el estradiol incrementa la formación y mineralización ósea y reduce la
resorción ósea, disminuyendo el riesgo de oteoporosis.
La expresión de aromatasa en la piel ocurre
principalmente en los folículos pilosos
y las glándulas sebáceas. Glucocorticoides, análogos del AMPc, factores de
crecimiento y citoquinas modulan la expresión de aromatasa en estas células y por tanto, la síntesis local de
estrógenos. La síntesis local de
estrógenos es vital para el
mantenimiento saludable de la piel. El estradiol aumenta la síntesis de
colágeno, el grosor de la piel y estimula el flujo sanguíneo en la piel. El
estradiol aumenta el crecimiento del folículo incrementando la síntesis de
factores de crecimiento esenciales que
estimulan la proliferación de células
del folículo piloso.
En el hígado, el estradiol regula la síntesis de
proteínas, incluyendo lipoproteínas y proteínas responsables de la coagulación
sanguínea (factores II, VII, IX, X y plasminógeno). El estradiol también es
esencial en la regulación de la homeostasis de la glucosa, mejorando la
tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. El receptor de
estrógeno beta (ERβ) está implicado en el rol protector del estradiol en condiciones patológicas en
el hígado a través sus propiedades anti-proliferativas y
anti-inflamatorias. El ERβ también es conocido como mediador de la acción anti-tumoral de los estrógenos
en el colangiocarcinoma intrahepático.
Altos niveles de receptores de estrógenos son expresados
durante el desarrollo cerebral. Durante este periodo, las hormonas sexuales
determinan apoptosis, migración neuronal, neurogénesis y sinaptogénesis. El
estradiol induce la diferenciación sexual en el desarrollo cerebral. La
expresión de aromatasa en el hipotálamo antes y después del nacimiento induce
la diferenciación sexual del cerebro. En hembras y varones, el estradiol
proporciona un efecto neuroprotector en el cerebro, la inhibición o mutación de
la aromatasa resulta en neurodegeneración acelerada. Los efectos del estradiol en el cerebro
también incluyen la regulación de la sensibilidad al dolor, el control motor y
la conducta cognitiva. El estradiol
regula el metabolismo neuronal modulando la expresión de transportadores de glucosa (GLUT) y enzimas
glucolíticas (hexoquinasa, piruvato deshidrogenasa, aconitasa y ATP sintetasa).
Los estrógenos estimulan el crecimiento de la corteza
adrenal durante el desarrollo promoviendo la proliferación celular y aumentando
la actividad esteroidogénica a través de la expresión de STAR y SF-1. En la
glándula adrenal fetal, el estradiol y la ACTH forman un asa de regulación
positiva en la cual el estradiol incrementa la secreción de ACTH que a su vez incrementa
la producción de estradiol en el ovario.
En el páncreas, los estrógenos estimulan la expresión del
gen -y el contenido de- insulina en las células β, incrementan la proliferación
de células β durante el desarrollo pancreático y previenen la apoptosis de células β a través de rutas mediadas por
ERα y ERβ. En los vasos sanguíneos, el estradiol impacta positivamente la
función vascular: previene la oxidación
de LDL colesterol, estimula la síntesis y liberación de óxido nítrico e
inhibe la transición de fibroblastos en
miofibroblastos, lo cual previene la
fibrosis cardiaca y la ateroesclerosis. En el músculo esquelético, el estradiol
incrementa la masa y fuerza muscular, disminuye la atrofia inducida por el
desuso, promueve el crecimiento muscular
y estimula la reparación del músculo a través de la estimulación de la
proliferación de células satélites. En el riñón, el estradiol tiene un rol de
protección de las funciones renales y en el intestino mejora las barreras
epiteliales, reduce la permeabilidad intestinal y previene la inflamación
crónica en animales y humanos.
Los estrógenos juegan un rol importante en la respuesta
inflamatoria regulando el desarrollo, la proliferación, la migración y la
apoptosis de células inmunes. Los linfocitos expresan ERα y ERβ, pero los
niveles de estos receptores varían entre los tipos de células. Los
linfocitos T CD4+ expresan ERα mientras los linfocitos B expresan ERβ. Con
relación a las diferencias subcelulares, los estrógenos ejercen un efecto
supresor de la linfopoyesis B y T. El
estradiol, además del efecto inhibitorio
sobre la linfopoyesis, influye en la respuesta de los linfocitos T helper: inhibe
la producción de citoquinas Th1, incluyendo IL-12, TNF-α e IFN-γ al tiempo que
estimula la producción de citoquinas Th2 anti-inflamatorias (IL-10, IL-4 y
TGF-β). El estradiol también modula las
principales actividades (maduración, diferenciación y migración) de células
mieloides, incluyendo monocitos,
macrófagos y células dendríticas.
Las placas de Peyer (PP), un órgano linfoide secundario
en el intestino, tienen una estructura
similar a los ganglios linfáticos con múltiples folículos y áreas interfoliculares. Un folículo está
formado por un centro germinal que contiene linfocitos B proliferantes, células
dendríticas y macrófagos. El área interfolicular contiene linfocitos T y B,
macrófagos y células dendríticas. Como parte del tejido linfoide asociado al intestino, las PP son conocidas
como sitios de inducción de la respuesta
inmune del intestino. El proceso de
inducción en las PP comienza con la identificación
de antígenos o microbios por las células M localizadas en una monocapa de
células epiteliales especializadas
conocida como epitelio asociado al folículo. Las células M transportan
los antígenos a las células
presentadoras de antígenos, específicamente células dendríticas en el
subepitelio, a través de transcitosis. Luego, las células dendríticas presentan el antígeno a los linfocitos T y B, disparando la proliferación de
linfocitos para completar la respuesta inmune. Un efecto bien conocido de la
función inductora de las PP es la generación de una respuesta IgA que es específica
de antígeno, la cual es critica para el mantenimiento de la interacción
huésped-microbiota, generando tolerancia inmune y prevención de la infección. Los estrógenos juegan un rol importante en el
tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal es un ambiente colonizado
por una variedad de bacterias y otros organismos como hongos y virus. Este
superorganismo (microbioma) es un componente activo de la salud bioquímica y
metabólica del huésped. El microbioma es capaz de convertir grandes moléculas en otras más pequeñas que puedan ser reabsorbidas
eficientemente por el huésped. Por lo tanto, controlar el microbioma es necesario para mantener un funcionamiento
óptimo del tracto gastrointestinal. La
liberación de péptidos antimicrobianos o moléculas anti-inflamatorias mantiene la ecología microbiana óptima dependiendo
del contenido del tracto gastrointestinal.
Los investigadores reportan una correlación entre los
niveles de estradiol y el apetito. La ingesta de alimentos disminuye significativamente durante el
periodo preovulatorio cuando los niveles de estradiol aumentan. Estas acciones
son atribuidas a una inhibición indirecta del apetito por el estradiol a través
de receptores canabinoides. El microbioma presente en el tracto gastrointestinal
también influye en el apetito, las bacterias controlan el deseo de comer. Los
estrógenos sintetizados localmente en respuesta a la composición del microbioma
pueden influir en las respuestas
inmunes. En la luz del intestino, los estrógenos suprimen la función inmune a
través de apoptosis e inhibición de la proliferación celular en los centros
germinales de las PP del ileum. Las PP son importante en la generación de respuestas inmunes protectoras contra
patógenos y en la tolerancia del huésped
a los antígenos de los alimentos. La función anormal de las PP
a través de los estrógenos es
responsable de respuesta autoinmunes y alteraciones de las respuestas inmunes.
El intestino delgado es la principal área de absorción en
el tracto gastrointestinal. Para maximizar la absorción, la capa epitelial está
cubierta con invaginaciones o criptas de
Lieberkühn y existe como una hoja de células simples. Estas células son
propensas a injuria y por lo tanto son reemplazadas cada 3-5 días. Para
facilitar este reemplazo, la base de las criptas está poblada con stem cells
que se diferencian en el epitelio maduro cuando migran hacia la cresta de la
cripta. Los receptores ERα y ERβ son
expresados en las células de las criptas, el ERα es expresado en la base de la
cripta y el ERβ es expresado en la cresta de la cripta. La señal ERα estimula
la proliferación y la señal ERβ se opone a esta acción y la señal neta de los
dos receptores controla la
proliferación. Los ratones con deficiencia de ERβ exhiben una
hiper-proliferación del epitelio con progresión hacia el carcinoma de
colon. La literatura reciente confirma
el rol anti-tumoral de la señal de los
estrógenos en el intestino debido a la señal ERβ preferencial. Sin embargo, los
estrógenos en el intestino no siempre son beneficiosos. Un trabajo reciente
asocia el “estroboloma”, bacterias con
capacidad para metabolizar estrógenos, con el nivel de riesgo para cáncer de mama. Un microbioma
filogenéticamente diverso favorece el metabolismo de estrógenos conjugados. Una
vez metabolizados, los estrógenos libres son más fácilmente reabsorbidos
incrementando los niveles sistémicos de
estrógenos. El incremento en los niveles circulantes de estrógenos aumenta el
riego relativo de canceres dependientes
de hormonas como el cáncer de mama. Un trabajo reciente demuestra que
las PP no sólo responden a los estrógenos sino que también son sitios de síntesis de estrógenos. Entonces, las PP son capaces de monitorear la diversidad bacteriana de la luz intestinal y secretar estradiol.
Este estradiol regula localmente las respuestas inmunes y altera la diversidad
del microbioma.
En conclusión, los estrógenos son hormonas claves en la
regulación del desarrollo y la
función de los órganos
reproductivos en todos los vertebrados. Sin embargo, la evidencia reciente indica que los estrógenos juegan roles importante en el sistema inmune, el desarrollo del
cáncer y otros procesos biológicos
relacionados con el bienestar humano. Las gónadas (ovario y testículo) son los
principales sitios de síntesis de estrógenos, pero los estrógenos sintetizados
en sitios extra-gonadales juegan roles importantes en el control de las actividades
biológicas. Aunque el estradiol es
reconocido como una hormona que regula
el desarrollo y la función reproductiva
en los mamíferos, la evidencia acumulada demuestra que ejerce roles en órganos no reproductivos
en condiciones normales y patológicas.
Fuente: Barakat
R et al (2016). Extra-gonadal sites of estrogen biosynthesis and function. BMB
Reports 49: 488-496.
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