El glucagón y la hiperglucemia inducida por estrés

En condiciones fisiológicas normales, el glucagón producido en las células α del páncreas  actúa primariamente en el hígado para incrementar la producción hepática de  glucosa y con ello mantenie un adecuado aporte de combustible al cerebro y otros órganos vitales. En la diabetes mellitus tipo 1 (DT1) y diabetes mellitus tipo 2 (DT2) descontroladas  está presente la hiperglucagonemia, lo que sugiere una secreción aberrante de glucagón. Varias líneas de evidencia indican que la hiperglucagonemia de la diabetes es el resultado directo de la pérdida de la supresión inducida por insulina  de la secreción de glucagón por las células α pancreáticas. La producción hepática de glucosa inducida por el glucagón  ha sido implicada como una causa mayor  de la diabetes descontrolada.  En sujetos con DT1, la supresión de la secreción de glucagón por somatostatina, sin cambiar los niveles de insulina, mejora la hiperglucemia. En pacientes  con DT2, el bloqueo del receptor de glucagón  disminuye la glucosa en ayunas y postprandial. Los estudios preclínicos en ratones con receptor de glucagón “knockout”  han  proporcionado soporte   para la hipótesis  que el exceso de secreción de glucagón es el responsable  de muchas de las perturbaciones metabólicas de la diabetes.

La deficiencia relativa de insulina, la resistencia a la insulina y los incrementos concomitantes  en las hormonas contrarreguladoras (glucagón, adrenalina y cortisol) están presentes en pacientes medicamente enfermos con hiperglucemia y, bajo condiciones experimentales, la administración de este coctel hormonal  a sujetos sanos normales produce cambios metabólicos semejantes a la hiperglucemia inducida por estrés (HIE). Aunque los efectos individuales  de la insulina, el glucagón, el cortisol y la adrenalina son bien conocidos, la contribución de cada uno a los cambios metabólicos en la enfermedad médica  es más difícil de definir. La HIE también conocida hiperglucemia del estrés, hiperglucemia  hospitalaria  o hiperglucemia  de enfermedad critica es una condición seria  y común donde los niveles de glucosa sanguínea >140 mg/dl ocurren durante la hospitalización por traumatismo, quemadura, cirugía o enfermedad médica aguda. La HIE frecuentemente se resuelve en la recuperación de la fase aguda de la enfermedad y  antes de abandonar el hospital. Algunos autores restringen el uso del término HIE  a aquellos pacientes  sin historia de diabetes mientras otros incluyen a todos los pacientes independientemente de su estatus basal de diabetes.

La HIE ocurre en 35-40%  de pacientes hospitalizados cuando se usa  el valor 140 mg/dl como umbral. En un estudio reciente, la prevalencia de hiperglucemia  (>180 mg/dl) fue 32,2% en pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y 32% en pacientes no UCI. Aproximadamente 70-80% de pacientes con HIE admitidos en UCI no tienen historia de diabetes. Los niveles de glucosa mayores que los valores normales ejercen efectos negativos  principalmente  a través de disfunción inmune y estrés oxidativo. Estos efectos adversos  contribuyen  a la morbilidad y mortalidad asociadas con la HIE. La causa subyacente  de la HIE  es una combinación  de secreción  de insulina insuficiente para contrarrestar los efectos de las hormonas contrarreguladoras  y resistencia a la insulina. Un estudio diseñado para determinar el efecto del trauma sobre la secreción de insulina que usó infusiones graduadas de glucosa  para inducir  hiperglucemia, encontró que la secreción de insulina fue alterada en pacientes con trauma mayor y menor  en comparación con individuos normales. En los pacientes con trauma mayor, la alteración en la secreción de insulina persistió  por al menos 5 días, mientras en los pacientes con trauma menor retornó a los niveles normales  en menos  tiempo. Otros estudios reportan disminución de la secreción de insulina  durante la fase de shock  de las quemaduras o en las primeras horas después de un infarto de miocardio. Estos datos indican que la disminución en la secreción de insulina durante la fase temprana  de muchos tipos de enfermedades e injurias es un contribuyente  clave para el inicio y persistencia de la HIE. Por el contrario, la resistencia a la insulina parece ser más prominente  durante el establecimiento de la fase de recuperación  de la HIE, particularmente  en situaciones de severo daño tisular.

A partir de los estudios en humanos voluntarios delgados y obesos sanos  se ha desarrollado el concepto que la infusión intravenosa simultánea  de glucagón, adrenalina y cortisol sin la adición de insulina exógena  o alteración experimental  en la secreción de insulina es suficiente para replicar  los efectos metabólicos de la HIE. La secreción de insulina es reducida al nivel de hiperglucemia  y no es capaz de compensar  los efectos combinados  de las hormonas contrarreguladoras. Adicionalmente, los factores neuro-hormonales y las citoquinas pueden jugar un rol modulador o secundario  en la HIE.  El tratamiento  de pacientes  con HIE está limitado primariamente a la administración de insulina, independientemente del estatus diabético o la reserva de células β pancreáticas. En los pacientes de UCI se prefiere la infusión intravenosa de insulina mientras en los pacientes no críticamente enfermos se prefiere la insulina subcutánea.  El tratamiento más actual recomienda  mantener la glucemia  en el rango de 140-180 mg/dl para pacientes en UCI. La prevalencia de hipoglucemia inducida por insulina en los estudios clínicos de HIE puede exceder al 6%, aun cuando se usen niveles de glucosa más conservadores. Sin embargo, en la práctica clínica, la tasa de hipoglucemia reportada en pacientes con HIE en  UCI sobrepasa al 20%.  Cuando la hipoglucemia es severa  puede causar la muerte por eventos cardiovasculares o neurales.  Además de los niveles de glucosa y la hipoglucemia, la variabilidad de glucosa  es una variable clave en los pacientes críticamente enfermos. La variabilidad de glucosa  es un  predictor  más fuerte de mortalidad en pacientes UCI que la concentración promedio de glucosa. En este contexto, un estudio con variabilidad de glucosa medida por el analizador de gas sanguíneo reporta que  la mortalidad en UCI  fue de 12% y la mortalidad hospitalaria  de 22%. Los estudios en otras poblaciones UCI han corroborado estos resultados. Más aún,  estudios recientes han determinado que la variabilidad de glucosa es un predictor más fuerte de mortalidad en pacientes UCI  sin historia de diabetes  en comparación con aquellos con historia de diabetes.

Los  elevados niveles  sanguíneos de glucagón  en pacientes jóvenes con lesiones traumáticas fueron descritos  por primera vez en 1972. Casi al mismo tiempo, se descubrió  que las personas admitidas  por una variedad de enfermedades médicas, incluyendo infarto de miocardio agudo, quemaduras y sepsis tenían elevado hasta cinco veces el nivel normal de glucagón. Un hallazgo común en esos estudios  fue que el grado de elevación de glucagón se correlacionaba positivamente  con la severidad de la enfermedad. Típicamente, los niveles de glucagón no regresan al nivel basal hasta que el paciente  no se  recupera  de la enfermedad o lesión. Estos datos, han dado lugar  a la noción  que el glucagón es una hormona de la respuesta al estrés con potenciales efectos en la homeostasis de la glucosa.

En condiciones fisiológicas normales, la secreción de glucagón por las células α pancreáticas  es regulada  por las fluctuaciones en la glucosa plasmática, directa o indirectamente, a través del sistema nervioso autónomo, hormonas circulantes y productos secretados  por otras células de los islotes pancreáticos. Los factores conocidos por suprimir la secreción de glucagón, incluyendo a la insulina, pueden estar bajos o ausentes en enfermedades médicas cuando el paciente no ingiere cantidades normales de alimentos y cuando los niveles de catecolaminas son muy altos.  Hay evidencia que  el efecto inhibidor  de la insulina sobre  la secreción de glucagón  es mediado por acciones paracrinas en los islotes pancreáticos. La adrenalina estimula directamente  la secreción de glucagón. En individuos no diabéticos, la adrenalina estimula la secreción de glucagón primariamente  a través de receptores β-adrenérgicos. En sujetos sanos, la infusión de adrenalina causa solo un modesto incremento de 19% en los niveles de glucagón. Este efecto de la adrenalina  es relativamente pequeño en comparación con el incremento observado en pacientes con enfermedad médica. Sin embargo, en condiciones de estrés extremo como después de un paro cardiaco, los niveles de adrenalina  pueden aumentar hasta 1000 veces los valores normales. El cortisol endógeno no alteró la secreción de glucagón en voluntarios sanos que recibieron ACTH para estimular la producción de cortisol. Sin embargo, un estudio reporta que la administración de glucocorticoides exógenos  por 3 días  incrementó 55% los niveles sanguíneos de glucagón  en sujetos delgados no diabéticos   y 110% en individuos obesos no diabéticos. Otros factores pueden influir en la secreción de glucagón, pero hasta el presente  no hay estudios que identifiquen  plenamente al inductor dominante  de la hiperglucagonemia.  La evidencia  sugiere que la deficiencia intra-islote de insulina o la resistencia a la insulina, el exceso de adrenalina o una combinación  de estos factores manejan la excesiva secreción  de glucagón en la HIE. La insulina es el tratamiento estándar para la HIE pero  se han propuesto nuevas terapias que usan bloqueadores  del receptor de glucagón  y agonistas del receptor del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) para el manejo de la HIE en pacientes hospitalizados.

En conclusión,  la HIE es un problema médico que requiere un  pronto tratamiento  de la hiperglucemia  para disminuir la morbilidad y mortalidad. La hiperglucagonemia es común  en la HIE  y tiene el potencial para iniciar o empeorar la hiperglucemia. La compleja interrelación entre deficiencia relativa de insulina en los estadios temprano  de la enfermedad o injuria  combinada con elevados niveles de glucagón, adrenalina y cortisol  sostienen la hiperglucemia, lo que sugiere que la insulina modera solamente algunas de las desregulaciones hormonales presentes en la HIE. Por lo tanto, la insulina sola no puede ser la estrategia de tratamiento óptima para  la HIE en pacientes hospitalizados y puede contribuir a aumentar la morbilidad y mortalidad causando hipoglucemia e incrementando la variabilidad de glucosa. Las terapias que utilizan GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1 o antagonistas del receptor de glucagón son potenciales alternativas  para disminuir la glucagonemia  y controlar la glucosa en los pacientes con  HIE.

Fuente: Harp JB et al (2016). Glucagon orchestrate stress-induced hyperglycaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 648-653.