Oxitocina y ERβ en el cerebro

El nonapéptido oxitocina (OT) es producido primariamente en las neuronas de los núcleos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) del hipotálamo, liberado a la circulación sistémica y juega un importante rol en la lactancia, el parto, la conducta maternal y la formación de pareja. Adicionalmente, la OT es liberada por los axones terminales del NPV que se proyectan en  regiones del cerebro como hipocampo, cuerpo estriado y amígdala, implicadas en la regulación de la memoria, el estrés y la conducta social. La OT, además de su liberación a través de una sinapsis, también es liberada por somas y dendritas y puede alcanzar regiones cerebrales cercanas por difusión  a través del tejido neural.

La OT se une a receptores (OTR) acoplados a proteína G y activa la subunidad Gq para excitar la célula. Los estudios con autoradiografía han identificado la expresión de OTR  en varias regiones del cerebro de rata, incluyendo sistema olfatorio, ganglios basales, hipocampo, amígdala central e hipotálamo. El OTR también se encuentra  en neuronas serotonérgicas implicadas en  efectos ansiolíticos en depresión y ansiedad. La OT central  es importante en procesos homeostáticos  como la termorregulación, la ingesta de alimentos  y la conducta maternal. Ratas hembras  que reciben abundante cuidado materno exhiben niveles elevados  de OTR en regiones límbicas como  el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el núcleo central de la amígdala (CeA), el septum lateral, el NPV y el área preóptica medial. Por otra parte, ratones hembras OT “knockout” (OTKO) tienen parto y conducta maternal normales  pero son incapaces de amamantar a sus crías, lo que demuestra que la OT no es necesaria para la conducta maternal o el trabajo de parto pero es esencial para la eyección de la leche. Los ratones machos OTRKO, a diferencia de los OTKO,  exhiben agresión aumentada. Es posible que la elevada conducta agresiva de los ratones OTRKO  sea mediada por la carencia de la señal OT en el CeA pues la administración  de OT en este núcleo disminuye la conducta agresiva. La localización regional de OTR varía entre las especies, Por ejemplo, ratones y humanos exhiben  diferente localizaciones de OTR, el OTR se localiza en hipocampo de ratones pero  en humanos el OTR no se localiza en esta área. Adicionalmente, la señal OT varía entre machos y hembras. Las ratas hembras tienen pocos OTR en el BNST, hipotálamo ventromedial y amígdala medial en comparación con las ratas machos.

La liberación  de OT por las neuronas del NPV y la presencia de OTR en este núcleo sugiere la posibilidad de que la OT pueda modular directamente el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA). El eje HHA responde a los estresores y activa neuronas en el NPV las cuales incrementan la síntesis y liberación de  hormona liberadora de corticotropina (CRH). La liberación de CRH en el sistema porta hipofisiario aumenta la síntesis y liberación  de hormona adrenocorticotrópica (ACTH)  en la hipófisis anterior.  A su vez, la ACTH actúa sobre las glándulas suprarrenales para estimular la liberación  de glucocorticoides. Los aumentados niveles circulantes de glucocorticoides pueden inhibir la actividad del eje HHA  a través de receptores GR y MR en el cerebro y también actuar sobre sitios cerebrales específicos  para modular conductas. La OT puede impactar varios sitios en el eje HHA. Por ejemplo, las neuronas del NPV que se proyectan  a la eminencia media liberan OT en los vasos porta hipofisiarios para estimular la liberación adrenal de glucocorticoides, potenciando la acción de la CRH en la hipófisis anterior. Por el contrario, neuronas OT del NPV que se proyectan al cerebro anterior y liberan OT en respuesta a los estresores ejercen acciones ansiolíticas.  Los niveles endógenos de OT son suficientes  para alterar la reactividad del eje HHA.

La OT está implicada en la formación de pareja y en la conducta social, pero también puede jugar un rol en desordenes psiquiátricos como la ansiedad y la depresión.  El efecto de la OT en estos desordenes puede estar relacionado con la conducta social anormal, pero la OT puede también impactar independientemente estos desordenes  a través de la regulación del eje HHA.  La desregulación del eje HHA  y la respuesta aumentada a los estresores  ocurren frecuentemente en la ansiedad. En un estudio clínico con participantes pediátricos y adultos, los niveles de OT en plasma y líquido cerebroespinal fueron mayores en los participantes con menor ansiedad. Sin embargo, algunos estudios sugieren que los síntomas de ansiedad severa pueden estar relacionados con la activación del sistema OT. Por otra parte, niveles nocturnos disminuidos de OT han sido reportados en individuos deprimidos. A pesar de estas inconsistencias en los datos sobre los niveles de OT en trastornos psiquiátricos, un meta-análisis reciente sugiere que la OT puede tener efectos  beneficiosos en el tratamiento de la ansiedad y la depresión.

Las hormonas esteroides alteran la señal OT. Los esteroides constituyen una familia de hormonas  que incluye estrógenos, andrógenos, progestinas, mineralocorticoides y glucocorticoides. Estas hormonas cruzan rápidamente la membrana celular y se unen –y activan-  a sus respectivos receptores intracelulares, los cuales  tienen dominios de unión a ADN y ligando. Antes de la unión del ligando, el receptor es mantenido en estado inactivo  por un complejo de proteínas chaperonas.  Cuando ocurre la unión del ligando, el receptor se dimeriza y  se une a los elementos de respuesta del promotor de OT, recluta cofactores y maquinaria de transcripción  para promover la transcripción de genes. En el cerebro de ratón, los estrógenos pueden actuar de manera sinérgica con la OT para aumentar sus efectos ansiolíticos e incrementar los niveles de OTR. En humanos, una dosis única de estradiol es suficiente para incrementar los niveles plasmáticos  de OT en mujeres, la testosterona altera la expresión de OTR dependiendo de la región cerebral, la progesterona puede inhibir la unión de OT al OTR y el tratamiento con glucocorticoides sintéticos altera significativamente la expresión de OTR en amígdala, BNST e hipotálamo ventromedial. Por otra parte, la testosterona disminuye la actividad del eje HHA, mientras los estrógenos pueden incrementarla o disminuirla. Estas alteraciones pueden llevarse a cabo, al menos en parte, a través de modulaciones de la actividad OT. La diferencia en los efectos de los estrógenos sobre la conducta y la respuesta neuroendocrina al estrés puede estar relacionada con la actividad diferencial de los receptores de estrógenos ERα y ERβ. La activación de ERα puede estimular al eje HHA mientras la activación de ERβ tiene el efecto opuesto. El ERα modula la transcripción  de OTR mientras el ERβ altera los niveles de ARNm de OT. Más aún, la modulación  de OT por los andrógenos  es mediada en parte por un metabolito 3β-diol de la testosterona, el cual activa al ERβ para que se una al promotor OT e incremente los niveles de ARNm de OT.

Los receptores ERβ son expresados ampliamente en el cerebro y a menudo se superponen con la expresión de ERα. Aproximadamente 85% de las neuronas OT en el NPV co-expresan ERβ y la activación con agonistas específicos de ERβ o metabolitos 3β- diol de testosterona reduce la actividad del eje HHA La sustancial similitud en la distribución de ERβ y OT sugiere una interacción entre ambos en la regulación de la actividad del eje HHA. Estudios recientes han investigado la compleja interacción entre ERβ y promotor OT. El tratamiento  de neuronas del NPV con agonistas ERβ, 3β-diol o estradiol  incrementan los niveles de ARNm de OT y la ocupación del promotor OT. En presencia de 3β-diol, el ERβ se une al promotor OT y recluta al coactivador SRC-1 dependiente de ligando, el cual se une a la proteína ligadora  del elemento de respuesta de AMPc y forma un complejo funcional que acetila la histona H4  para manejar la expresión del gen OT.

En conclusión, la OT tiene un amplio rango de roles en el cerebro. Los datos actuales  indican que las neuronas OT del NPV proporcionan la principal inervación OTergica del cerebro anterior. La función de la OT, a través de OTR, es regionalmente específica, sin embargo, la localización de OTR varía con la edad y el sexo. Los moduladores del sistema OT, especialmente las hormonas esteroides, también proporcionan blancos reguladores adicionales pues la OT modula la reactividad del eje HHA y participa en diversas funciones.  En particular, el ERβ es expresado por muchas neuronas del NPV y su activación  incrementa la síntesis de OT y reduce la ansiedad y la actividad del eje HHA.

Fuente: Acevedo-Rodríguez A et al (2015). Oxytocin and estrogen receptor β in the brain: an overview. Frontiers in Endocrinology 6:160.