Irisina, mionectina y resistencia a la insulina

Las mioquinas son péptidos producidos y secretados por el músculo esquelético con acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Varias mioquinas han sido identificadas recientemente, incluyendo interleuquinas (IL-6, IL-7, IL-8, IL-15), irisina, miostatina, mionectina, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factor inhibitorio de leucemia (LIF) y proteína similar a folistatina-1 (FSTL-1). La mayoría de estos péptidos son liberados en respuesta a la contracción muscular durante el ejercicio físico  pero también en respuesta a cambios nutricionales. Aunque el músculo responde directamente  a la insulina incrementando la translocación de GLUT4 y la síntesis de glucógeno, las mioquinas influyen  en el metabolismo de la glucosa y el balance energético con acciones en tejido adiposo, hígado, páncreas e intestino. En este contexto, la irisina y la mionectina son importantes mioquinas, secretadas en respuesta al ejercicio físico y diversos nutrientes, que promueven la captación  y oxidación de glucosa y ácidos grasos en hígado y tejido adiposo y, en el caso de la irisina, la termogénesis.

La actividad física regular tiene un rol protector contra varias condiciones patológicas asociadas con el sedentarismo como resistencia a la insulina, obesidad, ateroesclerosis, diabetes tipo 2, desordenes neurodegenerativos y varios tipos de cánceres. La inactividad física favorece la acumulación de tejido adiposo visceral y la inflamación de bajo grado, la cual está asociada con esas patologías. El ejercicio físico  tiene efectos anti-inflamatorios directos porque disminuye la acumulación de tejido adiposo. Sin embargo, estos eventos solos no explican los efectos beneficiosos del ejercicio. Algunas mioquinas son liberadas durante el ejercicio físico y actúan como mediadoras de algunos de sus beneficiosos efectos. En particular, la irisina y la mionectina actúan sobre el tejido adiposo y el control del metabolismo de glucosa y lípidos y pueden prevenir el desarrollo de resistencia a la insulina.

El tejido adiposo marrón (BAT)  oxida lípidos y produce calor debido a su alto número de mitocondrias y la expresión de la proteína desacopladora 1 (UCP-1). El BAT es activado en condiciones de  temperatura baja y es muy sensible a la insulina, incrementando dramáticamente su irrigación y la captación de glucosa. Estudios recientes demostraron que la actividad del BAT se correlaciona con el incremento del gasto de energía y la pérdida de peso y masa grasa. Los individuos obesos tienen disminuida la actividad del BAT.  Existe un tipo de adipocito, beige o “brite” (brown + white) que tiene características intermedias entre marrón y blanco. Los adipocitos beige  tienen expresión de UCP-1 y la capacidad  de incrementar la termogénesis  cuando son estimulados por el frio  o por activadores β-adrenérgicos. El proceso de estimulación de los adipocitos beige  se conoce como “marronización” y consiste en el desarrollo  de adipocitos beige en los depósitos de tejido adiposo blanco, especialmente subcutáneos, probablemente a partir  de la misma célula precursora  de adipocitos blancos.

La irisina ha sido caracterizada como un producto de la ruptura  de la proteína transmembrana conocida como proteína que contiene dominio fibronectina tipo III-5 (FNDC5). En ratones, la FNDC5 es expresada preferencialmente en músculos oxidativos. En el año 2012, Broström y cols demostraron que el ejercicio físico es capaz de incrementar en el músculo esquelético  la expresión de varios genes involucrados en el gasto de energía  y particularmente en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.  Uno de esos genes es FNDC5, localizado en el locus 1p35.1, el cual es expresado como consecuencia de la activación  del coactivador gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma 1-α (PGC-1α). La proteína FNDC5 (32KD) es clivada y liberada en la circulación en la forma de irisina, una proteína de 22 kD. Los niveles circulantes de irisina aumentan en animales y humanos sometidos a ejercicio, retornando a los niveles normales después del período de ejercicio. La irisina actúa en el tejido adiposo blanco subcutáneo y visceral para inducir su marronización, y por consiguiente incrementa la termogénesis y el gasto de energía. Las concentraciones de irisina en plasma difieren en varios estudios, variando entre 0.04 ng/ml y 2,158 ng/ml, posiblemente debido a diferencias en los kits de inmunoensayos enzimáticos utilizados. La intensidad del ejercicio  se correlaciona positivamente  con el incremento de los niveles circulantes de irisina, independientemente del consumo de energía. Es importante destacar  que todos los estudios  se han hecho con programas de ejercicio aeróbico, estimulando preferencialmente fibras musculares oxidativas. Por otra parte, el ejercicio crónico no se correlaciona  con niveles circulantes elevados de irisina, lo que sugiere la presencia de un mecanismo adaptativo que hace a los individuos físicamente activos  menos dependiente de irisina para el metabolismo de lípidos o más sensibles a la acción de la irisina. Los mecanismos moleculares  de expresión y secreción de irisina y de sus acciones  en el tejido adiposo son sólo parcialmente conocidos. Además de la marronización del tejido adiposo, la irisina también actúa sobre el mismo músculo esquelético induciendo la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la captación de glucosa y ácidos grasos. La regulación y las acciones fisiológicas  de la irisina no son completamente conocidas.

La mionectina, también conocida como isoforma 15 de la proteína relacionada con CIq/TNF (CTRP15), es codificada por un gen localizado en el locus 2q37.3. Esta mioquina  fue descubierta por Seldin y col en el año 2012 y su expresión es estimulada por dos factores principales: ejercicio y  nutrientes. Sin embargo, no está claro si la elevación  de los niveles de mionectina se debe al ejercicio en sí o a la ingesta de glucosa o lípidos después del ejercicio. Los niveles circulantes de mionectina en ayunas son bajos pero se incrementan dos horas después de la ingesta de glucosa o lípidos. La activación por ejercicio y nutrientes de mediadores desconocidos en los miocitos, los cuales pueden incluir la ruta Akt/PI3K, incrementa la secreción de mionectina. Aparentemente, las funciones de la mionectina están relacionadas con el metabolismo de los lípidos y consisten en disminuir los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres a través de la estimulación  de su captación en hígado y tejido adiposo. Estos efectos parecen ser mediados por un incremento de proteínas secuestradoras y transportadoras, como CD36, proteína transportadora de ácidos grasos 1 (EATP-1) y proteína ligadora de ácidos grasos 4 (FABP-4). La mionectina no tiene efectos sobre la lipólisis en los  adipocitos y la homeostasis de la glucosa. Sobre la base de estas observaciones  se ha propuesto que la mionectina podría ser una mioquina sensora de nutrientes que informa a otros tejidos  acerca del estatus  de nutrientes y promueve su captación y almacenamiento. La mionectina también actúa en el hígado  para inhibir la autofagia a través de la activación de la ruta PI3K/Akt/mTOR, lo cual sugiere que simultáneamente regula  y es regulada por el estado nutricional. Sin embargo, las rutas que conducen  a la expresión de mionectina en el músculo  en el período postprandial son desconocidas. Los mecanismos moleculares  de expresión, secreción y acción de la mionectina aún no han sido identificados.

Uno de los mecanismos  que causa resistencia a la insulina es la acumulación  de productos secundarios del metabolismo de lípidos como diacilglicerol, ceramidas y acetil coenzima A. La acumulación de estos productos en los miocitos activa quinasas serina/treonina como c-jun N-quinasa terminal (JNK), IκB quinasa (IKK) y proteína quinasa C (PKC) que conducen a la fosforilación de serina  y a la inactivación del receptor de insulina y sus sustratos. La resistencia a la insulina también se correlaciona con la oxidación alterada de lípidos en las mitocondrias causada por alteraciones de la biogénesis mitocondrial y también por niveles disminuidos de PGC-1α y PGC-1β. Entonces, la disminución en el número de mitocondrias y las alteraciones en los mecanismos de oxidación de lípidos contribuyen a la acumulación de metabolitos secundarios de los lípidos y, por consiguiente, a la inactivación  de la señal insulina. Por otra parte, el incremento de especies reactivas de oxigeno (ROS), debido a lipotoxicidad  y alteraciones de la función mitocondrial, también causa resistencia a la insulina. El desbalance entre compuestos oxidantes y antioxidantes provoca la activación  de rutas de estrés  como JNK, IKK y p38-proteína quinasa activada por mitogenos (p38-MAPK). Las ROS también inhiben la función mitocondrial, lo cual produce acumulación intracelular de ácidos grasos, creándose un círculo vicioso de lipotoxicidad y resistencia a la insulina.  Como resultado de la activación de las rutas de estrés se activan mecanismos  de inflamación celular. JNK y PKC activan a la IKK y la translocación de NF-κB al núcleo y, por consiguiente, la expresión de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la interleuquina 6 (IL-6). La activación de NF-κB también  favorece la expresión  de factores quimioatrayentes  como la proteína quimioatrayente  de monocitos 1 (MCP-1) y el factor inhibitorio  de migración (MIF), los cuales reclutan macrófagos e incrementan su permanencia en los tejidos, especialmente en hígado y tejido adiposo. Los macrófagos constituyen una importante fuente de citoquinas proinflamatorias.  Los lípidos extracelulares, igual que los lípidos intracelulares, también son capaces  de activar rutas  inflamatorias. Los ácidos  grasos libres extracelulares  pueden ser reconocidos  por el receptor similar a toll 4 (TLR-4). Las citoquinas proinflamatorias disparan señales  que crean una retroalimentación inflamatoria. Entonces, la obesidad está asociada con una inflamación de grado bajo, la cual deriva de la excesiva deposición de lípidos  e inhibe la señal insulina en músculo, hígado y tejido adiposo.

La secreción de irisina y mionectina puede ser afectada por el desarrollo  de resistencia a la insulina en el músculo. Varios estudios han demostrado la asociación entre niveles disminuidos de irisina  y resistencia a la insulina o diabetes. Algunos de esos estudios reportan bajos niveles circulantes de irisina en pacientes con diabetes tipo 2 y otros encontraron una correlación negativa con los niveles de glucosa en ayunas y HbA1c. Sin embargo, la regulación de la irisina en la obesidad (sin dismetabolismo de la glucosa) puede ser bastante diferente. Un trabajo reciente reporta niveles circulantes de irisina elevados en mujeres extremadamente obesas. Los niveles de irisina se correlacionaron  con el índice de masa corporal y la masa grasa y los autores describen al tejido adiposo como la principal fuente de la irisina  circulante en esas pacientes.  Los autores del trabajo proponen la hipótesis que la obesidad puede estar relacionada con el desarrollo de resistencia a la irisina, similar a lo que se observa con la insulina y la leptina. Por otra parte, la elevación de los niveles circulantes  de irisina en la obesidad puede ser un mecanismo compensatorio, para inducir el metabolismo de lípidos. La irisina también ha sido examinada como predictor de consecuencias adversas relacionadas con el síndrome metabólico. En individuos obesos con otros factores de riesgo cardiovascular, los altos niveles circulantes de irisina se correlacionan con niveles bajos de HDL colesterol. La irisina también se correlaciona positivamente con los niveles de VLDL, triglicéridos y colesterol total. Dado que todas estas variables representan factores de riesgo cardiovascular, se puede pensar que los elevados niveles circulantes de irisina podrían predecir consecuencias adversas del síndrome metabólico.  Sin embargo, un estudio con pacientes diabéticos demostró que aquellos con  enfermedad macrovascular presentaron niveles bajos niveles circulantes de irisina.  En este estudio, los bajos niveles circulantes de irisina fueron un predictor independiente  de enfermedad macrovacular  en pacientes con diabetes tipo 2.  Estas observaciones apoyan la idea de la regulación hacia debajo de la irisina por la resistencia a la insulina en el músculo, correlacionándose negativamente con el dismetabolismo de la glucosa.

Los niveles circulantes de mionectina disminuyen en ratas alimentadas con una dieta rica en grasas. Este resultado sugiere que la disminución de los niveles circulantes de mionectina podría contribuir a disminuir la captación de ácidos grasos libres en el tejido adiposo y por lo tanto a la elevación de sus niveles circulantes  y a la acumulación ectópica  en otros tejidos. Sin embargo, varios estudios han demostrado incrementos en los niveles circulantes de mionectina en ratas Zucker obesas. Dado  que las ratas Zucker  tienen un defecto genético  en el receptor de leptina y consistentemente presentan hiperleptinemia, tales efectos pueden ser causados  por estimulación crónica de los miocitos por la leptina. En efecto, un estudio reciente demuestra que la leptina actúa sobre el miocito  para inducir la expresión del gen  de la mionectina. Los datos disponibles sugieren que la expresión de mionectina  en el músculo puede ser regulada por la leptina, pero su secreción puede ser disparada por el estado nutricional, como lo demuestra  el incremento en la secreción  después de ejercicio físico. Los estudios sobre los efectos de la resistencia a la insulina en los niveles de mionectina son escasos. Un estudio reciente con cultivos de miotúbulos de ratón  con resistencia a la insulina inducida por palmitato reporta niveles bajos de expresión de mionectina y FNDC5. Los autores del estudio observaron una disminución de la activación de Akt y sugieren que la expresión del gen de  mionectina en el músculo puede ser aumentada por  PI3K y disminuida por p38MAPK. El palmitato disminuye la expresión de PI3K e incrementa la de p38, provocando la disminución de la expresión de mionectina.

En conclusión, la irisina induce la marronización de adipocitos e incrementa la oxidación de lípidos y la termogénesis. Los estudios iniciales sobre la mionectina  revelan  un rol en la captación y oxidación  de ácidos grasos  en hígado y tejido adiposo. Sin embargo, los mecanismos de su regulación por el  ejercicio no están completamente establecidos. El músculo esquelético es uno de los principales blancos de la insulina y uno de los primeros tejidos que desarrolla resistencia a la insulina en condiciones de obesidad y dismetabolismo de lípidos.  Dada su función endocrina  de secreción de factores  que controlan el metabolismo de la glucosa y los lípidos en respuesta al ejercicio  y las alteraciones del estado nutricional, es de esperar que el desarrollo de resistencia a la insulina pueda producir  algunos cambios en las secreciones del músculo esquelético. Estos cambios pueden tener impacto sobre los órganos y tejidos  involucrados en la homeostasis de la glucosa y los lípidos, como el tejido adiposo. Sin embargo, no está claro si la alteración en la secreción de las mioquinas  ocurre como resultado  de la resistencia a la insulina  como un evento paralelo.

Fuente: Gamas L et al (2015). Irisin and myonectin regulation in the insulin resistant muscle: implications to adipose tissue: muscle crosstalk. Journal of Diabetes Research: Article ID359159.