Fisiología de la
melatonina intestinal
La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una molécula cronobiótica involucrada en la regulación de una
variedad de funciones fisiológicas. Después de su descubrimiento en la glándula
pineal de bovino, la melatonina ha sido detectada en varios tejidos/órganos
como retina e intestino. La localización
de melatonina en las células enterocromafines de la mucosa digestiva de rata fue seguida
por su estimación cuantitativa en tejido intestinal. A nivel sub-celular, la
unión más fuerte se notó en la fracción nuclear, seguida por las fracciones
microsomal, mitocondrial y citosólica. En mamíferos, las células productoras de
melatonina se encuentran en las capas
submucosa y muscularis de esófago, la porción glandular de la pared gástrica y
en las criptas de Lieberkhun y las glándulas de Brunner del duodeno,
específicamente en las células enterocromafines
de la capa mucosa. En general, las concentraciones de melatonina en los
tejidos intestinales superan los niveles circulantes 10-100 veces.
La síntesis de melatonina
es un fenómeno de cuatro etapas. Primero, el precursor L-triptofano es
tomado de la circulación y convertido en
5-hidroxi-triptofano en las mitocondrias por la enzima triptofano-5-mono-oxigenasa/hidroxilasa
y posteriormente descarboxilado en el
citosol por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos para formar
serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) que, a su vez, es acetilada (N-acetilación) en N-acetil
serotonina por la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT), considerada como
la etapa limitante en la ruta
biosintética de la melatonina.
Finalmente, la N-acetil serotonina es O-metilada por la hidroxiindol-O-metiltransferasa
(HIOMT) para formar melatonina.
El perfil circulante
de melatonina exhibe ritmos
diurnos precisos con un pico durante la fase de oscuridad y un nadir durante la
fase de luminosidad, tales ritmos son generados primariamente por la AANAT de la glándula pineal. La
duración de las fases de luminosidad y
oscuridad en un ciclo de 24 horas
juegan un rol clave en la regulación de la síntesis de melatonina en la
pineal. En los mamíferos, la luz es detectada
por la retina y afecta la glándula pineal indirectamente con una ruta multisináptica. A diferencia de la pineal, la síntesis de
melatonina en el intestino, no es un
fenómeno dependiente de la oscuridad y
las condiciones de luz ambiental no tienen el rol de factor externo en la determinación de sus
características rítmicas en un ciclo de un día.
Una de las variables
periódicas en el intestino es la
disponibilidad de alimento, la cual puede servir como un factor importante para determinar la periodicidad diaria de la síntesis de melatonina en el intestino.
Dependiendo de la frecuencia y el tiempo
de la comida, varios metabolitos y hormonas circulantes presentan variaciones
diariamente y estas variaciones dependen de si el animal está alimentado, en ayunas o en inanición.
Debido a que el tiempo de ingesta de alimentos es opuesto en fase entre las
especies diurnas y nocturnas, la síntesis de melatonina en el intestino se
correlaciona con la alimentación en varios animales. Sin embargo, no existen hasta el presente
estudios experimentales apropiados que apoyen la hipótesis de un rol directo de la disponibilidad de alimento
y el tiempo de su ingesta sobre el sistema melatoninérgico intestinal.
La melatonina es un compuesto lipofílico que difunde
rápidamente a través de las membranas biológicas y actúa de manera endocrina,
paracrina y autocrina. Está involucrada en
la regulación de múltiples funciones, incluyendo el control del sistema gastrointestinal. La acción de la
melatonina en los músculos intestinales
puede ser directa o a través del sistema nervioso mientérico. La
presencia de melatonina en las
vellosidades intestinales indica que
puede estar involucrada en el transporte
transmembrana de iones y electrolitos.
Los estudios experimentales confirman
que la melatonina también inhibe la contracción de músculos lisos en estómago,
ileum y colon. En ratas, la melatonina afecta
el electro-miograma de la motilidad pre y postprandial, aunque tales
acciones se observan solamente en la noche, cuando la concentración de
melatonina en sangre usualmente es alta.
Es posible que la melatonina relaje los músculos gastrointestinales bloqueando
específicamente los receptores
nicotínicos de acetilcolina.
La melatonina intestinal, además de su efecto
relajante de los músculos
gastrointestinales, parece inhibir la acción de la serotonina. En este
contexto, se ha demostrado un contrabalance entre serotonina y melatonina en el
tracto gastrointestinal, con la melatonina funcionando como un antagonista
fisiológico de la serotonina: altas dosis de melatonina inhiben la contracción inducida por serotonina de los músculos del tracto gastrointestinal y
producen elongación intestinal. Por el contrario, dosis bajas de melatonina
estimulan la contracción intestinal con
el consiguiente acortamiento del intestino. Por otra parte, varios estudios en mamíferos
indican que la melatonina puede tener un rol protector contra el desarrollo de ulceras gástricas. Se
propone que la prevención de lesiones gástricas
inducidas por estrés o etanol en ratas probablemente se deba al efecto anti-serotoninérgico de la
melatonina. Adicionalmente, la protección contra lesiones inducidas por
estrés puede ser debida a la fuerte
acción antioxidante de la
melatonina y la restauración de la
microcirculación. La acción de la melatonina
en la prevención o el tratamiento de la colitis, además de su efecto
antioxidante, incluye la estimulación del sistema inmune. En ratas, la
administración de melatonina incrementa significativamente el número y el
tamaño de las placas de Peyer, el mayor tejido inmune del tracto gastrointestinal.
El tratamiento con melatonina también mejora los síntomas de colon irritable.
En conclusión, hay razones para argumentar que la melatonina intestinal lleva
a cabo funciones endocrinas, autocrinas y paracrinas. Sobre la base de estudios
en mamíferos el significado fisiológico
de la melatonina derivada del intestino parece ser único por sus
acciones a nivel local. Durante décadas, la melatonina ha sido promovida como una “cura mágica” para el tratamiento o la prevención de varios desordenes fisiológicos como envejecimiento, agresión, depresión, hipertensión arterial, estrés oxidativo, jet
lag, etc. Sin embargo, aun no se cuenta con datos convincentes que demuestren
que tales acciones también son atribuibles a la melatonina derivada del intestino.
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