Regulación de la función de la tiroides por los estrógenos

Los receptores de los estrógenos, ERα y ERβ, son factores de transcripción regulados por ligando que pertenecen  a la clase 1 de la familia  de receptores nucleares. La unión del estrógeno  al ER provoca la translocación  del complejo hormona-receptor al núcleo y la interacción con el ADN, específicamente con los elementos de respuesta  presentes en las regiones promotoras de los genes blancos. Además de los ERs nucleares, los cuales intervienen en la mayoría de los efectos conocidos de los estrógenos, algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos  por ERs presentes en la membrana celular que activan cascadas de señalización intracelular. Los ERα y ERβ localizados en la membrana activan a  Gαq y Gαs, las cuales a su vez activan  la fosfolipasa C  y la adenil ciclasa, respectivamente,  además de la activación de la ERK.  Adicionalmente, el ERα se puede unir directamente a Gαi y Gβy. Es conveniente señalar que algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos por rutas independientes de los ER. Así, por ejemplo, estudios recientes reportan la identificación de otro receptor  en la superficie celular conocido como  GPR30,  un receptor orfan acoplado a proteína G,  que también puede transducir  los efectos de otros compuestos  como las quimioquinas.   Muy poco se conoce acerca de la participación del GRP30 en los efectos de los estrógenos sobre la glándula tiroides, aunque algunos investigadores han identificado al GPR30 como mediador del efecto proliferativo  de los estrógenos en  el cáncer de tiroides.  El ER-X, otro ER de membrana, tiene un rol durante el desarrollo, pero la función de este receptor  en la vida postnatal  es aún desconocida. 

Los receptores ERα y ERβ  son expresados en la tiroides de ratas machos y hembras, aunque la tiroides de las hembras expresa mayores niveles de ER que la de los machos. Los estrógenos regulan positivamente  su propio receptor  en la tiroides de ratas hembras y machos y la gonadectomía reduce los niveles de ER en la tiroides de ratas de ambos sexos. El ERβ es detectable en lesiones benignas y malignas  de tiroides de humanos y es la isoforma ER más relevante  en condiciones fisiológicas.  Por otra parte, se ha sugerido que en la tiroides la presencia de ER  es mayor en las  lesiones neoplásicas que en tejidos normales y aparentemente disminuye con el grado de malignidad. Más aún, se ha demostrado que los estrógenos incrementan  la tasa de proliferación celular y que este efecto se correlaciona positivamente  con el nivel de ERα pero negativamente  con el de ERβ.  Entonces, no sólo el nivel de ER sino también el balance entre  la expresión de ERα y ERβ pueden afectar la acción de los estrógenos sobre la glándula tiroides.

Los estrógenos afectan profundamente la función tiroidea, directamente o regulando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La administración de  estrógenos (estradiol) incrementa  la liberación  de tirotropina (TSH) en respuesta a la estimulación por hormona liberadora de tirotropina (TRH) en ratas ovarectomizadas. Adicionalmente, los estrógenos  estimulan la captación de yodo radiactivo en la tiroides de ratas ovarectomizadas e hipofisectomizadas. Estos datos apoyan la hipótesis  de una acción directa de los estrógenos sobre la tiroides. Los estrógenos también incrementan la producción hepática de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) en mujeres.

El transporte de yoduro, catalizado por el simporter Na⁺/I^- es una etapa fundamental en la síntesis de hormonas tiroideas. En células aisladas de tiroides de rata, los estrógenos  reducen la expresión del gen Nis en presencia de TSH y disminuyen la captación de I^-  en presencia o ausencia  de TSH. Sin embargo, en ratas adultas ovarectomizadas y ratas prepuberales intactas, el tratamiento con estrógenos incrementa significativamente la captación de I^-  lo que indica que  in vivo pero no in vitro, los estrógenos tienen un efecto estimulador  sobre el NIS. La diferencia entre los dos modelos puede estar relacionada  con la presencia de células del estroma en el modelo in vivo porque  estas células expresan ERα y ERβ que podrían jugar algún rol en la respuesta de la tiroides a los estrógenos.

La tiroperoxidasa (TPO) juega un papel clave en la biosíntesis  de hormonas tiroideas. La TPO, una glucoproteína  con  un grupo hemo en su molécula, se localiza en la membrana apical de la célula tiroidea y en presencia de H₂O₂ cataliza la oxidación del I^-, la yodación de los residuos tirosina  de la molécula de tiroglobulina (Tg) y el acoplamiento de las yodotirosinas. Además de su rol fundamental  en la biosíntesis de hormonas tiroideas, la TPO es también el principal autoantígeno tiroideo. La administración de estrógenos en ratas intactas y ovarectomizadas incrementa la actividad TPO, lo cual sugiere que los estrógenos estimulan no sólo la captación de I^- sino también la organificación  del I^-.

Los tirocitos producen grandes cantidades de H₂O₂. El H₂O₂ actúa como sustrato  de la TPO en la biosíntesis de hormonas tiroideas y es producido por una oxidasa NADPH  (NOX) dependiente de calcio conocida como oxidasa dual (DUOX). La familia NOX/DUOX está compuesta  por siete miembros NOX1-NOX5 y DUOX1/2, las cuales son diferencialmente expresadas entre los tejidos. Los roles biológicos de las NOXs son bastante diversos, pero la primera función fisiológica descrita fue la  relacionada con la respuesta inmune, la NOX2, por ejemplo,   es activada durante el “estallido” respiratorio de los neutrófilos.  Otras acciones documentadas de las NOXs son: proliferación celular, inhibición de la apoptosis, liberación de calcio y biosíntesis de hormonas. Los tirocitos expresan DUOX1 y DUOX2 en la membrana apical, pero la fuente  de H₂O₂ que sostiene la producción  de hormonas tiroideas aparentemente es la DUOX2. La evidencia que apoya esta idea es que las mutaciones  en Duox2, pero no en Duox1,  están asociadas con hipotiroidismo congénito. Ambas enzimas DUOX necesitan la presencia  de su correspondiente factor de maduración, llamado DUOXA, para salir del retículo endoplásmico  y alcanzar la membrana apical del tirocito, donde forman complejos estables que son esenciales para la actividad DUOX.  La NOX4 también está presente en los tirocitos, pero su localización es intracelular, específicamente  en el retículo endoplásmico  y la membrana nuclear y aparentemente no interviene en la biosíntesis de hormonas tiroideas sino que actúa como una oxidasa intracelular.  Varios autores han sugerido que las sustancias reactivas de oxígeno (ROS) pueden contribuir  a las  enfermedades tiroideas autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves. La Tg y la TPO son autoantígenos involucrados en enfermedades autoinmunes. La fragmentación de la Tg puede ocurrir durante la yodación y el acoplamiento de los residuos tirosina en la biosíntesis de hormonas tiroideas formando péptidos inmunoreactivos. El clivaje de la Tg es una reacción que involucra al H₂O₂ producido en la membrana apical del tirocito.

Dado que el H₂O₂ es una ROS y puede reaccionar con  componentes celulares como lípidos, proteínas y ADN, algunos autores argumentan que el H₂O₂ generado en la biosíntesis  de hormonas tiroideas podría ser tóxico para los tirocitos. En este sentido, efectos carcinogénicos  del H₂O₂ sobre los tirocitos  han sido claramente demostrados  en diferentes estudios. Por otra parte, como la NOX4 es de localización intracelular, el H₂O₂ producido por esta enzima  podría causar  inestabilidad genómica a través de  su reacción con el ADN celular. En este contexto,  es importante resaltar que el sitio de formación de ROS está íntimamente relacionado  con el tipo y  extensión del daño.  Esto puede explicarse por la corta vida media  de las moléculas ROS debido a su alta reactividad y a la presencia  de mecanismos anti-oxidantes  en la célula. Las enzimas DUOX están localizadas en la membrana apical del tirocito, físicamente y funcionalmente interactúan con la TPO y crean una unidad productor-consumidor que restringe la cantidad de H₂O₂ liberado en la luz de la célula folicular.  Más aún, la glutatión peroxidasa 3 (GPx3) y otras enzimas y moléculas  anti-oxidantes como GPx1, superóxido dismutasa, catalasa y peroxiredoxinas también están localizadas  en la superficie apical de la célula tiroidea y probablemente  destruyen el H₂O₂ antes de que pueda reaccionar con el ADN en el núcleo.

Los estrógenos activan la producción de ROS por NOX4 y DUOX en la tiroides por lo que pueden contribuir al establecimiento de un ambiente propicio para el desarrollo  de cáncer y/o desordenes autoinmunes. La mayor prevalencia  de enfermedades tiroideas en mujeres podría, al menos en parte, ser debida a las diferencias en el ambiente  redox relacionadas con el sexo. Un estudio reciente reporta mayor producción de H₂O₂ y expresión de NOX4 en la tiroides de ratas hembras adultas en comparación con su contraparte masculina, pero no en animales prepúberes, en los cuales las concentraciones circulantes de estradiol no son significativamente diferentes en ambos sexos. Los estrógenos son capaces de inducir la proliferación de células tiroideas normales y cancerosas a través de la ruta ERK1/2., el H₂O₂ producido por la NOX4 podría estar involucrado en esta ruta de  señalización. Por otra parte, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor pro-angiogénico con un rol central en el desarrollo, el  crecimiento y la  función   de los vasos sanguíneos, es regulado positivamente por los estrógenos.  El peso de la tiroides, el área vascular y la expresión de VEGF son menores en ratas ovarectomizadas. La NOX4 podría estar involucrada en la regulación de la expresión de VEGF en la tiroides inducida por estrógenos.

En resumen, los estrógenos, al menos en ratas, tienen un efecto estimulador sobre la función tiroidea, incrementando la captación de I^- y la actividad TPO, lo cual podría incrementar la biosíntesis de hormonas tiroideas. Las ROS generadas por la NOX4 en la ruta de  señalización  de los estrógenos en los tirocitos podrían estar involucradas  en el dimorfismo sexual de la disfunciones tiroideas.

Fuente: Fortunato RS et al (2014). Sexual dimorphism and thyroid dysfunction: a matter of oxidative stress? Journal of Endocrinology 221: R31-R40.