Las hormonas tiroideas y el crecimiento fetal

La glándula tiroides se origina tempranamente en el embrión, a partir del piso faríngeo, y presenta tres estadios  de crecimiento y diferenciación: pre-coloide (de la 7ª semana de gestación a la 13ª semana), coloide (13ª -14ª semana) y folicular (después de la 14ª semana). El desarrollo folicular de la glándula tiroides coincide con el desarrollo funcional del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y la secreción de hormonas tiroidea en la circulación fetal. Las neuronas hipotalámicas producen hormona liberadora  de tirotropina (TRH), la cual estimula a los tirotropos de la hipófisis anterior a secretar TSH. A su vez, la TSH actúa sobre la glándula tiroides para promover el crecimiento folicular y estimular la síntesis y secreción  de las hormonas tiroideas. En el feto humano, las concentraciones plasmáticas de TSH y  de T₄ libre y total aumentan a partir  de la mitad de la gestación con un aumento exponencial  en la concentración  de la T₃ libre  hacia el final del embarazo. En la vida fetal, al menos en la gestación tardía, y como ocurre en la vida postnatal, las hormonas tiroideas controlan su propia producción  mediante efectos de retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la hipófisis, aun cuando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides continúa madurando en sensibilidad postnatalmente.  La producción normal de hormonas tiroideas por la glándula tiroides fetal depende de la captación  por las células foliculares del yoduro transportado activamente a partir de la circulación materna  a través de la placenta.

Las concentraciones circulantes  de las hormonas tiroideas son  controladas, no sólo por la  secreción  de la glándula tiroides, sino también por su metabolismo en los tejidos periféricos. En el feto, las hormonas tiroideas pueden ser desyodadas y sulfatadas  para obtener metabolitos más o menos activos. El metabolismo de la T₄ en T₃, genómicamente más potente,  o en T₃ reversa (rT₃), relativamente bioinactiva, depende  de la actividad de enzimas desyodasas en tejidos específicos. Tres enzimas desyodasas se encuentran en los tejidos fetales. La desyodasa D1 cataliza la desyodación en el anillo externo de T₄ para formar T₃ y de rT₃ para formar T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón, tiroides e hipófisis.  La desyodasa D2,  se encuentra primariamente en cerebro, hipófisis, placenta y tejido adiposo marrón, y genera las concentraciones locales de T₃, a partir de T₄, que son esenciales para el desarrollo y función  de los tejidos. La desyodasa D3  cataliza la desyodación del anillo interno  que convierte a la T₄ en rT₃ y la T₃ en T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón y piel. Es altamente expresada en útero, placenta y  membranas amnióticas, donde tiene un importante rol en el aclaramiento de las hormonas tiroideas circulantes y en la regulación de la transferencia placentaria de hormonas tiroideas materna al feto.  Por lo tanto, la D3 actúa como una barrera enzimática que limita la exposición del feto a las hormonas tiroideas maternas.  En la placenta humana, la actividad  de D2 es alta en el primer trimestre en comparación con el final del embarazo,  pero significativamente menor que la  actividad de D3 en todas las edades gestacionales. Estos datos sugieren que la producción local  de T₃ puede ser importante para el desarrollo temprano de la placenta, pero no contribuye significativamente  a las concentraciones circulantes de T₃ en el feto.

Otra ruta importante en el metabolismo in útero de las hormonas tiroideas es la sulfatación. Alrededor de 80%  de la T₄ producida por la glándula tiroides es metabolizada a  formas sulfatadas biológicamente inactivas como T₄S, T₃S y rT₃S. Las hormonas tiroideas son sulfatadas por la enzima sulfotransferasa principalmente  en el hígado y, en menor proporción, en riñón, cerebro e intestino. Un aspecto importante de esta ruta metabólica es que la sulfatación de las hormonas tiroideas puede ser revertida  por enzimas sulfatasas en tejidos como  hígado, pulmón, cerebro y placenta. Esto significa que la T₃S, por ejemplo,  puede ser convertida de nuevo en T₃, lo cual es una fuente importante  de T₃, especialmente durante el hipotiroidismo. En el hipotiroidismo, la conversión de T₃S en T₃ en tejidos como el cerebro mantiene un aporte local  de T₃  esencial para el normal crecimiento y desarrollo del tejido. A su vez, el cerebro fetal emplea varios mecanismos para mantener  normales las concentraciones locales en situaciones de deficiencia de hormonas tiroideas. Por ejemplo, la actividad hepática de la D1 disminuye para reducir la desyodación de T₄; pero, al mismo tiempo, aumenta la actividad cerebral de  la D2 para aumentar la conversión local de T₄ en T₃. Entonces, el feto hipotiroideo conserva la producción local de T₃ en el cerebro, para mantener las acciones de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral.

Durante la mayor parte de la gestación la T₄  es metabolizada en rT₃ y una variedad de compuestos sulfatados biológicamente inactivos. La alta relación  de actividad D3/D1 en el hígado fetal y la desyodasa D3 placentaria mantienen  una alta tasa de aclaramiento de T₃ y, por lo tanto, las concentraciones de T₃ son relativamente bajas  en la circulación fetal. Hacia el final del embarazo, sin embargo, ocurren cambios en la actividad desyodasa de los tejidos y por consiguiente en las concentraciones plasmáticas de T₃ del feto. Dos semanas antes del parto, la actividad D1 aumenta en el hígado y el riñón al tiempo que disminuye la actividad D3 en la placenta. Esto provoca la desyodación preferencial  de T₄ en T₃, en vez de rT₃, y la reducción del aclaramiento  de T₃ con lo que aumenta la concentración  plasmática de T₃ en el feto. Estos cambios maduracionales en la actividad desyodasa de los tejidos aparentemente son inducidos por el incremento preparto de cortisol. Los glucocorticoides endógenos y sintéticos también incrementan la concentración plasmática de T₃ a través de cambios en la relación D1:D3 en el hígado.  Por lo tanto, las concentraciones circulantes y locales de las hormonas tiroideas en el feto son reguladas de manera específica para cada tejido por el balance entre  desyodasas y otras enzimas metabólicas. La disponibilidad de hormonas tiroideas también está determinada por la  expresión  de transportadores y receptores (TR) en los tejidos blancos. Hay varios tipos  de transportadores  de hormonas tiroideas que se localizan en la membrana plasmática incluyendo transportadores de aniones orgánicos (OATP), transportadores de L-aminoácidos (LAT1 y LAT2) y transportadores de monocarboxilato (MCT8 y MCT10). Estos transportadores han sido identificados en hígado, riñón, cerebro, pulmón y placenta. Una vez transportada a través de la membrana, la disponibilidad  de hormonas tiroideas depende de la expresión  de TRs intracelulares y las rutas de señalización. Las isoformas TRα (THRA) y TRβ (THRB) son expresadas en el feto de manera tejido-específica generalmente antes de que las hormonas tiroideas aparezcan en la circulación fetal.

La placenta transporta activamente  yoduro de la circulación materna a la circulación fetal para que sea utilizado en la síntesis de hormonas tiroideas. La expresión del gen del cotransportador Na⁺/I^- es evidente a partir de la 6ª semana de gestación en la placenta humana. La transferencia  de hormonas tiroideas  de la madre al feto a través de la placenta está determinada por la expresión placentaria de transportadores, proteínas de unión y la actividad de la desyodasa D3.  La placenta hemocorial de humanos y roedores es relativamente permeable  a T₄ y T₃. En las microvellosidades  del sincitiotrofoblasto la captación de T₄ y T₃  ocurre en la superficie apical  por diferentes tipos  de transportadores. La proteína ligadora de hormona tiroidea, transtiretina (TTR) es expresada por la placenta humana en la 6ª semana de gestación  y es regulada positivamente  por los bajos niveles de oxígeno. Por lo tanto, la TTR placentaria puede facilitar  el movimiento de hormonas tiroideas de la madre al feto, especialmente en el ambiente pobre en oxígeno del primer trimestre del embarazo. Las hormonas tiroideas maternas pueden tener un rol importante en el desarrollo fetal, especialmente en los dos primeros trimestre de embarazo.  Antes de que la glándula tiroides sea funcional, las concentraciones  de T₄ en los tejidos, el líquido amniótico y la circulación fetal derivan de la madre por transferencia placentaria. Una vez que el feto es capaz de producir sus propias hormonas tiroideas, la T₄ materna sólo contribuye modestamente  a la concentración total de T₄ en el feto.  La transferencia placentaria  de hormonas tiroideas  es particularmente importante en condiciones de hipotiroidismo fetal, cuando el gradiente de hormonas tiroideas entre la madre y el feto puede ayudar a la transferencia placentaria. En fetos humanos con deficiencia tiroidea total, las concentraciones de T₄ en el cordón umbilical son 20-50 % de los valores normales y disminuyen rápidamente después del nacimiento.

Los hallazgos clínicos y experimentales indican que la disponibilidad de hormonas tiroideas in útero regula el crecimiento fetal. En estudios experimentales, las concentraciones plasmáticas de T₄ se correlacionan positivamente  con el peso corporal de fetos o animales recién nacidos. De manera similar, en recién nacidos humanos las concentraciones en sangre de cordón umbilical se correlacionan positivamente con el peso corporal  y el tamaño al nacer. Los efectos  reguladores  de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento fetal han sido estudiados en animales a través de la manipulación  de las concentraciones  in útero de las hormonas tiroideas. Estos estudios demuestran  que las hormonas tiroideas fetales son requeridas para el incremento de la masa  fetal y la diferenciación de tipos  de células específicos en los estadios críticos del desarrollo antes del nacimiento.  En los humanos, la mayor permeabilidad  de la placenta a las hormonas tiroideas maternas hace que los efectos de la deficiencia fetal de hormonas tiroideas sobre el crecimiento intrauterino sean menos pronunciados, lo cual sugiere que las hormonas tiroideas maternas compensan, en parte, la deficiencia fetal. Los niños con hipotiroidismo congénito  a menudo nacen con peso corporal normal, aunque pueden tener anormalidades neurológicas y esqueléticas  consistentes con los efectos sobre el desarrollo tejido-específicos de las hormonas tiroideas  observados en animales.  Cuando el hipotiroidismo materno y el fetal se combinan  durante el embarazo, hay severas consecuencias para el desarrollo  de los sistemas neuromuscular, auditivo, cardiovascular, esquelético y respiratorio del niño. Los estudios en animales indican que en los fetos tiroidectomizados,  la restricción del crecimiento es asimétrica con mayores efectos sobre sobre el peso de tejidos blandos  que sobre la longitud de los huesos. El esqueleto apendicular es también más afectado  que el esqueleto axial. Las anormalidades en la estructura y propiedades mecánicas de los huesos después de la tiroidectomía están asociadas con una reducción de los niveles circulantes de osteocalcina, un marcador de la actividad de los osteoblatos, sin cambios en las concentraciones plasmáticas de calcio. Estos hallazgos sugieren que el hipotiroidismo retarda el desarrollo óseo reduciendo la formación de hueso más que la tasa  de degradación o la homeostasis del calcio. Por lo tanto, las hormonas tiroideas promueven el crecimiento corporal general y la diferenciación terminal  de tejidos individuales del feto en preparación para la vida extra-uterina.

Las hormonas tiroideas actúan sobre el crecimiento fetal a través de mecanismos directos e indirectos. En primer lugar, las hormonas tiroideas  estimulan el crecimiento fetal  a través de acciones oxidativas sobre el metabolismo fetal. Las hormonas tiroideas tienen  acciones directas sobre el metabolismo fetal, particularmente sobre el consumo de oxígeno y de glucosa. A nivel celular, las hormonas tiroideas pueden influir en el metabolismo oxidativo cambiando la expresión y actividad de la ATPasa Na⁺-K⁺ o  actuando sobre la cadena transportadora de electrones mitocondrial y la fosforilación oxidativa. En segundo lugar,  un mecanismo indirecto por el cual las hormonas tiroideas pueden influir en el desarrollo fetal es a través de interacciones con otros sistemas endocrinos involucrados  en la regulación del crecimiento intrauterino. En particular, su rol en la regulación del eje somatotrópico y la expresión local en los tejidos de IGFs   tiene importantes implicaciones para el crecimiento y desarrollo in útero. Los IGFs son ampliamente expresados  en los tejidos fetales y tienen un importante rol  en el crecimiento fetal y placentario. Su expresión in útero varía con la edad gestacional y el estado nutricional de  manera tejido-específica.

Hacia el final del embarazo, hay cambios maduracionales en una variedad de tejidos fetales en preparación para la vida extra-uterina, los cuales dependen  del incremento preparto en las concentraciones fetales de cortisol. Estos cambios aseguran la activación de procesos fisiológicos esenciales para la supervivencia inmediata en el nacimiento como el intercambio gaseoso en los pulmones, las adaptaciones en la función cardiaca, la glucogénesis hepática y la termogénesis.   Los cambios maduracionles inducidos por el cortisol también incluyen cambios ontogénicos  en las actividades tisulares de las desyodasas D3 y D1 y el incremento concomitante   en las concentraciones circulantes de T₃  en el feto hacia el final del embarazo. A su vez, el incremento preparto de T₃ en el feto puede mediar, al menos en parte, los efectos maduracionales  del cortisol endógeno y los glucocorticoides exógenos.  Cortisol y T3 son requeridos  para la absorción de líquido inducida por la adrenalina en los pulmones y actúan sinérgicamente a través de mecanismos que dependen de síntesis de proteínas. Las hormonas tiroideas incrementan  la expresión de receptores β-adrenérgicos y canales de Na⁺ en el feto. La maduración de la síntesis y la liberación de surfactante por los neumocitos tipo II también depende, en parte,  del incremento  pre-parto de T₃ y cortisol.  Las hormonas tiroideas  también inducen cambios en el corazón fetal que tienen grandes implicaciones  para la función cardiaca in útero y durante la transición a la vida extra-uterina.  Son esenciales para la maduración normal de los cardiomiocitos y el sistema cardiovascular. Ellas promueven  la hipertrofia y diferenciación de los miocitos cardiacos. Adicionalmente, tienen un importante rol  en la maduración contráctil y en la regulación  preparto  de los receptores β-adrenérgicos. 

Las hormonas tiroideas tienen un importante rol en la activación de la gluconeogénesis en el nacimiento. En el nacimiento, hay activación  de la glucogénesis hepática para mantener un aporte adecuado  de glucosa a los tejidos  neonatales  durante el período entre la separación de la placenta y el inicio de la lactancia.  El incremento preparto  en el glucógeno hepático, la glucogénesis inducida en el nacimiento por el ayuno y las actividades de las enzimas de la gluconeogénesis  dependen del incremento en la secreción de cortisol por las adrenales fetales. Estos efectos del cortisol son mediados  por el incremento concomitante  en las concentraciones de T₃. Por otra parte, las hormonas tiroideas aumentan  la capacidad termogénica  del tejido adiposo marrón.   En el nacimiento, el recién nacido debe mantener su temperatura corporal por primera vez. Esto requiere mayor producción de calor que in útero. La activación de la termogénesis requiere de las hormonas tiroideas. Las acciones termogénicas de las hormonas tiroideas son debidas en parte  a la regulación positiva de las proteínas desacopladoras y otras proteínas mitocondriales en el tejido adiposo marrón.  Adicionalmente, las hormonas tiroideas pueden incrementar  la efectividad con la cual  el sistema nervioso simpático puede estimular la termogénesis en el recién nacido.

En conclusión, las hormonas tiroideas tienen un rol esencial en el desarrollo fetal. Ellas estimulan el crecimiento intrauterino durante la segunda mitad del embarazo a través de acciones anabólicas sobre el metabolismo fetal y efectos sobre  factores  y sistemas endocrinos reguladores del crecimiento fetal. Ellas también tienen  acciones discretas en eventos específicos  del desarrollo  como la diferenciación de los miocitos cardiacos.  Adicionalmente, el incremento preparto de la disponibilidad de T₃ tiene un importante rol  mediando varios de los efectos maduracionales de los glucocorticoides. 

Fuente: Forhead AJ y Fowden AL (2014). Thyroid hormones in fetal growth and  prepartum maturation.  Journal of Endocrinology 221: R87-R103.