Los roles emergentes de la
tiroglobulina
La glándula tiroides está formada por folículos con la luz rodeada por tirocitos cuya superficie apical
está orientada hacia la luz del folículo y la superficie basal orientada hacia
la red de capilares que rodea a cada
folículo tiroideo. La tiroglobulina
(Tg), conocida como el precursor macromolecular
de hormonas tiroideas, es la
proteína más importante y más abundante
producida y almacenada en los
folículos tiroideos. La Tg es sintetizada como una molécula 12S (330 kDa) y en
su estado más estable forma un dímero 19S (660 kDa). La biosíntesis de las hormonas tiroideas y su liberación en
la circulación incluye la siguiente secuencia de eventos. (1) El
yoduro circulante es concentrado por
el simporter sodio/yoduro (NIS) en la superficie basolateral de un tirocito y es transportado hacia la luz
folicular por la proteína pendrina en la superficie apical. (2) La cadena
polipeptídica de la Tg es
sintetizada en la superficie
citoplasmática del retículo endoplasmático rugoso y trasladada
a la luz de este retículo para una serie de modificaciones
conformacionales al tiempo que una
cadena de carbohidratos es sintetizada y
agregada en el extremo N-terminal de la
cadena polipeptídica. (3) Un dímero de
Tg adecuadamente plegado entra en el complejo de Golgi, las unidades de
carbohidratos son modificadas, y ocurre
la sulfatación de la Tg. (4) La Tg madura, pero no yodada, es transferida del complejo de Golgi a la superficie apical del tirocito en vesículas exocitóticas en donde ocurre la yodación de la Tg mediada
por la tiroperoxidasa (TPO) y el H2O2. El yodo es unido covalentemente a los residuos
tirosina de la molécula de Tg para
formar monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). La TPO también cataliza
el acoplamiento de los residuos yodotirosina
para formar tiroxina (T4) y triyotironina
(T3). (5) La Tg yodada reingresa
al tirocito por la superficie apical y
pasa a los lisosomas donde es degradada para
liberar T4 y T3. Finalmente, las
hormonas T4 y T3 pasan a la circulación
a través de los capilares que rodean a cada folículo.
La hormona estimulante de la tiroides (TSH) controla todos los aspectos de
la función tiroidea. La TSH tiene la capacidad para estimular casi todos los
eventos esenciales de la producción de
hormonas tiroideas, incluyendo la captación del yoduro circulante en los folículos tiroideos, la síntesis,
yodación, reabsorción y degradación de
la Tg y la liberación de las hormonas tiroideas en la circulación
sanguínea. Dado que los niveles de TSH
son razonablemente constantes y la expresión
del receptor de TSH tiene una
distribución homogénea entre los
folículos de la tiroides humana normal, se podría esperar que los efectos de la
señal TSH fueran similares en cada folículo. Asimismo, las funciones
foliculares tales como la expresión de genes tiroideos funcionales, la producción
y yodación de Tg y la secreción de hormonas tiroideas, teóricamente
deberían también ser similares entre los folículos. Sin embargo, contrario a lo
esperado, la heterogeneidad folicular ha
sido observada en la glándula tiroides
de humanos y roedores. La función de
cada folículo no está sincronizada con
la de sus vecinos. Los folículos tiroideos son heterogéneos no sólo a nivel histológico sino también a nivel funcional. La heterogeneidad
ha sido observada en tiroides normales
midiendo la captación de yoduro, la síntesis de Tg, la difusión de la Tg
yodada, la acumulación de hormonas tiroideas, la actividad enzimática, la
proliferación de tirocitos y la expresión de factores de transcripción
específicos de la tiroides. Entonces, la
heterogeneidad folicular existe a pesar
de la señal TSH homogénea en cada folículo, lo cual sugiere que algunos reguladores desconocidos y
diferentes a la TSH contribuyen a la heterogeneidad folicular. La Tg ha sido propuesta, pero sin
comprobación, como regulador funcional endógeno
de la tiroides. En este sentido, se ha sugerido que la Tg en el coloide
actúa como un factor determinante de la viscosidad del coloide y por lo tanto crea
diferentes velocidades de difusión de la
Tg yodada y de las hormonas
tiroideas. Asimismo, la Tg folicular ha
sido implicada en la regulación de la expresión de genes
funcionales tiroideos independiente de
TSH. Estos datos sugieren que la Tg puede actuar como autorregulador de la expresión de genes funcionales
tiroideos y de la función folicular.
La Tg, al suprimir la expresión de
genes funcionales tiroideos, puede regular negativamente casi todos los eventos esenciales para la
yodación de la Tg y la síntesis de
hormonas tiroideas. Un evento esencial en la maduración de la Tg y la síntesis de hormonas tiroideas
es la yodación de la Tg en la superficie
apical del tirocito. Estudios recientes reportan que la Tg suprime la actividad de la TPO que libera el
yoduro de los residuos tirosina en la molécula de Tg para la producción de las
hormonas tiroideas. Adicionalmente, la Tg
suprime la expresión de la oxidasa 2 (Duox2) así como su factor de
maduración Duoxa2, enzimas responsables de la generación del H2O2 requerido para
la organificación del yoduro. La
supresión de Duox2 y Duoxa2 por la Tg
reduce dramáticamente la producción de H2O2.
Entonces, la Tg puede suprimir su propia síntesis, yodación y maduración. Por
lo tanto, cada folículo tiroideo es
regulado no sólo por la señal TSH en la superficie basal sino también por
la señal de la Tg coloidal en la superficie apical. La dependencia del balance de la acción TSH y
Tg en folículos en diferentes estadios
podría ser la causa de la heterogeneidad
folicular. Por otra parte, se ha reportado que en roedores la Tg tiene efectos diferentes sobre el
transportador pendrina de la superficie apical y sobre el NIS de la superficie
basal. Esta observación indica que la
Tg mas que simplemente suprimir la
expresión de genes específicos de la tiroides, regula la expresión de
genes para mantener la producción de hormonas tiroideas.
El modelo “ciclo folicular” propone que cada folículo tiroideo es
regulado por la acción de la TSH en la superficie basal (la cual es similar
entre los folículos) y la acción Tg en la superficie apical del tirocito (la
cual es significativamente variable, reflejando las diferentes concentraciones
en cada folículo). El tamaño, volumen y función de los folículos depende del balance de ambas acciones. La acción TSH
estimula la síntesis de Tg, la yodación, reabsorción y liberación de hormonas
tiroideas de la molécula de Tg y la secreción
de las hormonas en la circulación. Sobre la base de este modelo se
propone: (1) La TSH tiene un efecto estimulador sobre la síntesis y reabsorción
de Tg, pero el proceso de síntesis de Tg inducido por la TSH es mucho más lento
que la reabsorción de Tg inducido por la
TSH. (2) La Tg tiene un fuerte efecto de retroalimentación negativa sobre su
propia síntesis y este efecto supresor puede sobre ponerse a los efectos estimuladores de la TSH. (3) Bajas concentraciones de Tg inducen la expresión de pendrina
mientras que las altas concentraciones de Tg la suprimen. Entonces, en un
folículo con alta acumulación de Tg coloidal, el efecto promotor de la síntesis
de la Tg por la TSH es contrarrestado por el efecto de retroalimentación
negativa de la Tg sobre su propia
síntesis. Como resultado, la síntesis de
Tg en este folículo es suprimida y la TSH funciona predominantemente para promover la reabsorción de la Tg
coloidal, la degradación de Tg y la secreción de hormonas tiroideas en la
circulación. La concentración de Tg coloidal en este folículo disminuye
significativamente debido a su rápida reabsorción y a su lenta síntesis, con lo cual desaparece el
efecto de retroalimentación negativa de la Tg. El cese de la retroalimentación
negativa, conjuntamente con los efectos positivos de la TSH, causará la restauración de la síntesis de Tg en este
folículo. En roedores, la baja concentración de Tg coloidal también maximiza la
expresión de pendrina para promover la yodación de Tg en la superficie apical.
Por lo tanto, la Tg coloidal se acumulará gradualmente en este folículo. Cuando
la acumulación de Tg coloidal alcanza un cierto nivel, el efecto de
retroalimentación negativa de la Tg predominará nuevamente sobre el efecto estimulador de la TSH y el proceso
completo se repetirá otra vez. Los
folículos en diferentes estadios del “ciclo folicular” podrían tener diferentes
funciones, lo cual contribuye a la heterogeneidad folicular.
La Tg ejerce un efecto regulador bifásico
sobre el crecimiento de los tirocitos, el cual es similar al efecto de
la Tg en la regulación de la pendrina
observado en ratas. Por lo tanto, bajas concentraciones de Tg maximizan
su efecto promotor del crecimiento del tirocito mientras que altas
concentraciones de Tg ejercen un efecto supresor sobre el crecimiento celular.
La Tg regula el crecimiento celular a
través de la activación de la ruta fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K), la cual
también es activada por la TSH. Adicionalmente, la Tg también induce la
activación de la ruta c-Raf/MEK/ERK de la proteína kinasa activada por
mitogenos (MAPK), la cual es específica para el crecimiento celular inducido
por la Tg.
Históricamente, siempre se consideró que la producción y función de la
Tg ocurría exclusivamente en los
folículos tiroideos. Sin embargo, con la identificación de la expresión renal de varios genes “específicos de la tiroides”,
la expresión de receptores de Tg en células no tiroideas y la acumulación de Tg
en la forma de complejos antígeno-anticuerpo en la membrana basal de los glomérulos en algunos casos de
glomerulonefritis inmune durante la enfermedad tiroidea autoinmune, los roles
fisiológicos y fisiopatológicos de la Tg fuera de la tiroides han recibido más
atención. En este sentido, estudios
recientes han demostrado que la Tg, pero
no las hormonas tiroideas, puede promover la proliferación de células
mesangiales. Estos datos sugieren un
posible rol de la Tg como regulador de la transcripción de genes y del
crecimiento celular en las células mesangiales.
Más aún, se ha detectado una Tg
de 40 kDa en el suero de pacientes con
tiroiditis Hashimoto, lo cual indica que esa KTg puede servir como un potencial
auto-antígeno que es reconocido y unido
por anticuerpos anti-Tg y así contribuir a la patología de glomerulonefritis inmune
durante la enfermedad tiroidea autoinmune.
En conclusión, durante la última década se han reconocido novedosas funciones
de la Tg, incluyendo (1) un efecto de retroalimentación negativa sobre la
función tiroidea, a través de la regulación
de la expresión de genes esenciales para la síntesis de hormonas
tiroideas, lo cual proporciona una explicación alternativa para la
hetrogeneidad folicular; (2) un efecto promotor del crecimiento celular y (3) funciones
extratiroideas, lo cual sugiere que la Tg
puede tener una función reguladora en otros órganos.
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